小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗 第四军医大学西京医院儿科 潘 凯 丽 一、前  言 白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病。 白血病在人群中年发病率约为3～5/10万人口，按此计算，我国15岁以下儿童每年新发生白血病病例在15000人左右，占小儿各种恶性肿瘤之首。 1990～1992年上海市15岁以下儿童恶性肿瘤发病比率 1990 ~ 1994年19家医院儿童白血病及恶性肿瘤年龄分布  在小儿白血病中急性白血病占绝大多数，即97%，而慢性白血病约占3%。 在急性白血病中，急性淋巴细胞白血病（ ALL） 占70～85%，急性非淋巴细胞白血病（ ANLL） 占15～30%。 其死亡率在国际上占小儿总死亡率中第二位（仅次于意外损伤），结果见表。 各年龄组儿童前五位死因疾病排位 但是近些年随着缓解率的提高，小儿恶性肿瘤的总病死率从过去的80/100万儿童降至40/100万儿童人口。 小儿白血病，尤其是 ALL 的疗效已有了长足的进步，已经成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。 我国上二医新华医院及北京儿童医院小儿 ALL 5 年无病生存率已提高到75%以上，国际上德国的 BFM 协作组、美国的 ST Jude 儿童医院均在80%以上，甚至更多。许多资料表明，第1年内复发为20%，第2～4年复发每年2～3%，自诊断起存活6年无复发，获长期存活和治愈是可能的。 二、急性淋巴细胞白血病（ ALL） 的分型 MIC 分类（1986年）： 形态学（ morpholgoy) 免疫学（ immuology) 细胞遗传学（ cytogenetics) FAB 分型（形态学分型） 1976年 FAB 协作组根据白血病细胞形态将 ALL 分为 L1、L2、L3 三个亚型。 其中 L1 最常见，约占70%， L2 25%，L350%， 采用形态学分型70%以上可以确诊。 免疫学分型 主要是根据 T、B 细胞膜表面分化程度（ CD） 和免疫球蛋白（ SmIg） 的表达不同，将 ALL 分为 T-ALL  B-ALL 非 T-ALL 非 B-ALL  应用流式细胞仪及单克隆抗体技术后，近年来将 ALL 为分 T 细胞系， B 细胞系二大系列，根据细胞分化阶段的不同，对 McAb 的反应不同及免疫球蛋白基因重排、 T 细胞受体（ TCR） 基因重排的不同又将 B、T 细胞分别分为若干亚型，如前 B 细胞 ALL（Pre-BALL)、 成熟 B 细胞 ALL（B-ALL） 等。 细胞遗传学分型 细胞遗传学分型不仅对白血病发病机制的研究具有重要意义，对于儿童，它又是一项独立于其它临床和生物学指标的预后因素， ALL 的染色体核型异常可表现为数量异常、结构异常。 数量异常:亚二倍体（染色体数小于46条）  超二倍体（染色体数大于46条)  假二倍体（46条，但有易位、 倒置、重排等） 据众多文献报道及临床观察，超二倍体，特别是染色体大于50条者及正常核型的 ALL 对化疗较敏感， CR 率较高，预后较好。 亚二倍体或三倍体、四倍体预后差，对治疗的反应不佳。 结构异常：异位 t（8；14） t（8；22） t（9；22） t（4；11） 其中 t（9；22） 即 Ph 染色体，在儿童 ALL 中达5%，成人高达20～30%，是预后不良的一个重要指标。 苏州医学儿童医院对83例 ALL 患儿进行染色体检查发现，预后较好的有正常核型、超二倍体 t（15；17）， 缓解率100%，差的有 t（9；22），t（4；11）， 不易缓解或近期复发，如25例核型异常的缓解2～3个月复发的5例，而14例正常核型无1例复发。 所以，只有当白血病患儿的细胞遗传生物学特性得以缓解，临床疗效才能巩固。 临床分型既往的临床分型，分为高危急淋和标危急淋二种（表）表7-1  ALL 的临床分型 随着化疗的改进，许多高危患儿得到了很好的生存，但也有少数标危急淋疗效欠佳，提示对化疗的敏感性可能是影响预后的关键因素，甚至是相对独立因素，说明不结合化疗效果监测，仅靠临床分型来判断预后尚不够完善，有必要在化疗早期对化疗效果进行监测，以调整化疗前对预后的评估。目前将其分为高危、中危、低危三种。 急性淋巴细胞白血病临床分型 中危：（具备其中之一为中危） 外周血 WBC>5 万，10万 T 细胞白血病 起病诱导期已发生 CNSL 染色体为低二倍体（<46条），有核型异常（不包括4:11，9:22) 年龄>12岁 高危（具备其中之一为高危） 年龄≤1岁 WBC≥ 10 万 早期治疗反应不佳（3个时间点中第1、3点） 染色体核型异常，呈9:22，4:11 有 MDS 转来或继发性白血病 注明： 三个时间点： （1）强的松试验第7-8天，外周血白血病细胞绝对值>1000/ m3。 （2） 联合化疗第14天，骨髓属于 M1、M2 或 M3。 （3） 治疗第28-35天，未达到缓解。 M1： 骨髓幼稚细胞<5% M2： 骨髓幼稚细胞5～25% M3： 骨髓幼稚细胞>25% 三、治疗 白血病的可治愈性 白血病是可治愈的，这个信念作为儿科医生一定要树立，儿童白血病是少数可治愈的恶性肿瘤中的一种，目前认为可治愈的恶性肿瘤有：恶性葡萄胎、小细胞肺癌、儿童白血病、淋巴瘤等，这些疾病的特点除小细胞肺癌外，都发生在生命的早期。 白血病细胞动力学特点及意义  细胞周期：从一次分裂结束到下次分裂结束 G1 期 增殖细胞群 S 期 M 期 G2 期 暂不增殖细胞群—— G0 期细胞 白血病细胞的分裂周期比正常细胞长，许多研究资料报告为5～8天，而正常骨髓细胞为2～4天。所以现代化疗制定的方案就是充分利用白血病细胞比正常细胞增殖缓慢这一特性，安排疗程间歇，一旦正常造血恢复，即行再一次化疗，杀灭白血病细胞，使其形成梯形下降趋势，最终消亡，癌细胞理论增长和有关治疗的概念。 白血病治疗原则 早期足量、多药联合，髓外白血病预防、个体化治疗 在一定剂量范围内，药物剂量增加1倍，对白血病细胞的杀伤力增加10倍，一个用药充分、有效的一个疗程化疗可杀伤2～5个对数级白血病细胞。 初诊时病人白血病细胞占绝大多数，此时大剂量化疗受到打击的主要是白血病细胞。 最理想的药物剂量是在患儿可耐受的情况下，尽量用至白血病细胞的药效曲线顶部。 防止耐药性产生。 用至骨髓再生低下，严重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客观的标准，也是有效的诱导缓解所必要的过程，实践证明：化疗后 WBC 最低值小于0.5×109/ L 比高于0.5×109/ L 其最终效果好。 强化疗效方案尽可能在1年内（特别是前半年）集中使用。 在每一疗程中，细胞毒药物的使用最好不要超过10天，一般在5～7天，因为白血病细胞的破坏大多发生在7天之内，延长细胞毒药物的使用只能阻止正常细胞的恢复而加重骨髓衰竭期，强化疗的最大反应要在停止治疗后7～10天才出现。 随着白血病生存期的延长， CNSL 发病率明显上升，尤其 ALL 可高达40～50%。 治疗方法有：全脑+全脊髓放疗，效果确切，但副作用大；全脑放疗+鞘注 MTX； HD-MTX+ 鞘注 MTX 个体化 根据病人的体质条件选择治疗方案，如初诊时患儿出血或感染严重，或白细胞数>100×109/ L 时，可先选择较温和的化疗方案，如 VP 或 VCP， 使病人肿瘤负荷下降，一般情况好转后，再用强烈化疗。 根据病人经济条件选用治疗方案 病人对治疗的反应，尤其是对强的松试验的反应，比诊断时的分型对预后更重要，有研究报告：原始+幼稚细胞在化疗7天后骨髓中<25% 其3年 EFS 为77%，>25%的只有47%。 根据药敏实验选择治疗方案的研究仍在实验中。 具体方案 诱导缓解： VDLP ↓ 巩固治疗： CAT ↓ 早期强化： ↓ 维持 →加强 ↑ ↓ 强化←维持 实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程，实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。 ALL 化疗方案 维持强化治疗方案 四、急性白血病疗效标准 完全缓解（ Complete remission CR): 临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。 血象： Hb≥ 100 克/ L（ 男），或 ≥ 90 克/ L（ 女及儿童），中性粒细胞绝对值≥ 1.5×109/ L， 血小板≥ 100×109/ L， 外周血白细胞分类中无白血病细胞。 骨髓象：原始细胞加幼稚细胞≤ 5%，红细胞系和巨核细胞系正常。 部分缓解（ Partial remission PR)： 骨髓中原始细胞加幼稚细胞>5%，但≤ 20%，或临床、血象中有一项未达完成缓解标准者。 未缓解（ non remission NR): 指骨髓象，血象及临床3项均未达到上述标准者。 持续完全缓解（ Continuous complete remission, CCR):  指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3～5年以上者。 长期存活 自急性白血病确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。 临床治愈 指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。 白血病复发 治疗达到 CR 后，又发生下列三项之一者称为复发 骨髓原始细胞加幼稚细胞>5%但≤ 20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓完全缓解标准者； 骨髓原始细胞加幼稚细胞>20%者 骨髓外白血病细胞浸润者 五、化疗期间常规检查 每周系统体检一次，包括生命体征（心率、呼吸、血压）、体重、口腔、肛周粘膜及睾丸，骨髓抑制期更需每天观察皮肤、粘膜出血点、瘀斑及粘膜溃疡情况。 每周两次血常规检查，骨髓抑制期每天复查。 ALL 初治患儿化疗第7天及第4周末行骨髓穿刺了解缓解情况，以后每次强化治疗前复查骨穿，腰穿。 体温≥ 38.5℃ 持续2小时不退者需做血培养 应用蒽环类药物前后观察心脏体征、监测心电图；骨髓抑制期出现呼吸道症状者需拍胸片（必要时 CT）， 以了解病变性质，及早发现某些机会性感染灶。 应用 MTX、Aase、NVT 等肝损害药物时每周复查肝、肾功能。 应用 Aase 前必须做过敏试验，用药期间应低脂饮食，当出现腹痛等可疑症状应及时检查血、尿淀粉酶。 诱导治疗期间几乎每个患儿都会程度不同地出现治疗相关的毒性反应。一般认为，中性粒细胞降低<0.5～1.0×109/ L(500～1000/mm3） 不伴感染可继续用药，但要加强预防感染的措施，必要时应用抗菌素预防感染。此时若已继发感染或伴发热（体温>38℃ ）则应停药并积极抗感染。 MTX 5 克/ m2 ×3次 1/10天 6MP 50mg/m2 ×7天 1/日  PO 鞘注  3次  1/10天  髓外 防治 VM 26 200mg/m2 ×3次 第1，4，7天 VD 或（ VP16）（300mg/m2 ×3次 同上） Ara-C 300mg/m2 ×3次 同上）  早期强化 VDS 3mg/m2 ×2次  1/周  IV IDA 10mg/>2