2008 年恶性淋巴瘤WHO 分类解读 复旦大学附属肿瘤医院朱雄增20 世纪70 年代恶性淋巴瘤的分类Rappaport Kiel Lukes-Collins BNLI Dorfman WHO 六种分类提出者依据不同理论和术语对淋巴瘤分型和命名，产生很大混乱和争论，难以解释临床试验的结果，也无法进行国际交流上世纪90 年代前淋巴瘤分类存在的问题用单一原则定义所有疾病—Rappaport ：细胞大小，生长方式—Kiel 、Lukes-Collins ：正常相应细胞—WF ：预后组（生存情况）依据一个或一小组专家的工作提出分类病理医师仅依据形态学特点分类，没有考虑与临床的相关性1994 年，国际淋巴瘤研究小组（ILSG ）提出淋巴组织肿瘤的欧美修改分类（REAL ）2001 年，世界卫生组织（WHO ）提出造血淋巴组织肿瘤分类REAL/WHO 分类原则定义淋巴瘤的不同类型应能被病理医师识别，且与临床相关定义每一独立疾病依据一组特点（形态学、免疫表型、遗传学和临床）目前对大多数淋巴瘤的病因尚不清楚，每一特点的相对重要性不同，即没有“金标准”尽可能按假定相应正常细胞和分化阶段分类，按临床和形态学相似性归类2008 年恶性淋巴瘤WHO 分类美国（SH ）和欧洲（EAHP ）血液病理学会SH 和EAHP 推选8 位主编　—髓细胞系：J. Vardiman(US), J. Thiele(DE ) 　—淋巴细胞系：S. Swerdlow, E, Jaffe , N. L. Harris (US), 　　　　　　　　　　E. campo(ES), Pileri(IT ), H. Stein (DE) 　—75 位作者：美，加，欧，亚，澳WHO 2008 ：重要议题髓细胞肿瘤　—新遗传学资料—新分类淋巴组织肿瘤　—ALL/LBL 的遗传学分类　—小的克隆性淋巴细胞群　—某些疾病共识指南　—新的疾病/ 亚型/ 变型/ 分级交界性（灰区）肿瘤分类前体细胞肿瘤分类新变动母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤　—以前称为“母细胞NK 细胞淋巴瘤/ 白血病”细胞系不明确的急性白血病　—急性未分化白血病（AUL ）　—混合性表型急性白血病（MPAL ）T- 淋巴母细胞性淋巴瘤/ 白血病（T-ALL ）B- 淋巴母细胞性白血病/ 淋巴瘤（B-ALL ）　—遗传学亚型B-ALL/LBL 遗传学分型t(9 ；22) （q34 ；q11.2 ）；BCR/ABL t(v ；11q23) ；MLL 重排t(12 ；21) （p13 ；q22 ）；TEL/AML1(ETV6-RUNX1) 高二倍体低二倍体（低二倍体ALL ）t(5 ；14) （q31 ；q32 ）；（IL3-IGH ）t(1 ；19) （q23 ；P13.3 ）；（E2A-PBX1 ；TCF3/PBX1 ）小的克隆群—？早期/ 前体病变新技术已能在健康人群的血液、骨髓和淋巴结中检测到小的克隆性淋巴细胞群　—免疫表型（IgL 限性，CD5,CD10,BCL2 ）　—遗传学（IGH-r ，BCL2-r ）可能并不表明存在进展为恶性肿瘤的危险性类似于30 年前对MGUS 的认识这方面内容在骨髓瘤，CLL 和FL 中有讨论共识指南（一）CLL —在缺乏组织累及时，周围血具有CLL 表型的单克隆淋巴细胞必须≥5 ｘ109/L —其它：单克隆B 淋巴细胞增多症（MBL ）Waldenstrom 巨球蛋白血症—LPL 患者的骨髓中存在任何形式的异常蛋白共识指南（二）浆细胞骨髓瘤　—症状性还是无症状性，终末器官损伤（CRAB ）　—国际分期系统（白蛋白，β2 微球蛋白）　—TC 分组（易位- cyclinD 基因）　—细胞遗传学分组（预后良好、预后不良）皮肤淋巴瘤：EORTC 分类浆细胞骨髓瘤症状性浆细胞骨髓瘤　—血清或尿中M 蛋白　—骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤　—相关器官或组织损害（高血钙、肾功能不全、贫血、　　　　骨病变）无症状（闷燃型）骨髓瘤　—血清M 蛋白＞30g/L 和/ 或　—骨髓中克隆性浆细胞≥10 ％　—无相关器官或组织损害或无骨髓瘤相关症状骨髓瘤国际分期系统标准Ⅰ：血清？微球蛋白＜3.5mg/L 　　　血清白蛋白＞3.5g/L Ⅱ：介于Ⅰ和Ⅲ之间Ⅲ：血清？微球蛋白＞5.5mg/L 骨髓瘤中易位和cyclinD1 基因预后良好组：6p21 、11q13 、D1 、非高倍体（？）预后不良组：D1+D2 （？）、4p16 、16q23 、　　　　　　　t20q11 预后未确定组：D2 骨髓瘤中细胞遗传学预后分组预后不良—间期分析：-13 或非整倍体—FISH ：t （4 ；14 ）、t （14 ；16 ）或t （14 ；20 ）—FISH ：-17p13 —低二倍体预后良好—无上述不良预后的异常改变—高二倍体—FISH ：t （1 ；14 ）或t （6 ；14 ）滤泡性淋巴瘤（FL ）分级弥漫性区域亚型/ 变型—胃肠道FL —儿童FL —滤泡间肿瘤（原位FL ）原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤FL 分级（CAC 意见）肿瘤学家希望分级简化或废除分级考虑FL1-3A 不再分级，作为一个独立疾病考虑FL3B 为DLBCL“滤泡性”变型Follicular Lymphoma:Clinical impact of grading FL 分级（病理医师的意见）没有足够资料确保：—将FL3B 与其它FL 分开或与DLBCL 归在一起—废除分级FL1 和FL2 之间没有差别—将FL1 和2 称为FL1 FL3A 变为FL2 FL3B 变为FL3 —但这将与对按2001 年WHO 分级存活而且还需治疗的病人产生混淆FL 分级（最后决定——作微小改动）依据中心母细胞数/ 比例估计—F L1-2 ＝CB 少（“低级别”）—F L3 ＝CB 多（＞15/hpf ）FL3A —仍存在CC FL3B —C B 成片弥漫性区域—符合FL3 标准，仍需与DLBCL 分开—不再用“FL3 伴弥漫性区域”FL 分级FL with DLBCL 胃肠道FL 儿童FL “原位”FL PCFCL 成熟B 细胞肿瘤分类新变动DLBCL—新类别　—结外原发部位　—病毒相关（EBV 、HHV8 ）交界性肿瘤　—BL 和DLBCL 　—PMBL 和NSCHL 弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL ）DLBCL,NOS 　—GCB/ABC ，形态学变型　—富于T 细胞/ 组织细胞LBCL 　—原发性CNS 　DLBCL 　—原发性皮肤DLBCL （“腿型”）—老年人EBV+DLBCL DLBCL 的预后亚群IHC 确定DLBCL 细胞起源B 细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL 和BL 之间中间性特点许多病例，尤其在成人，不能明确归入BL 或DLBCL 这些病例生物学和临床上不同于BL 和DLBCL ，不宜归入其中一类这不是一个独立病种，需进一步明确  PMBL/NSCHL PMBL/NSCHL 成熟T 细胞肿瘤新变动EBV 相关T 细胞克隆性淋巴组织增生（儿童，亚洲）　—儿童系统性EBV ＋T 细胞淋巴组织增生性疾病（伴有慢性活动性EBV 感染）　—痘疮样- 水痘病样淋巴瘤皮肤T 细胞淋巴瘤的新类型（EORTC ）　—原发性皮肤侵袭性親表皮性CD8 ＋细胞毒性T 细胞淋巴瘤　—原发性皮肤rδT 细胞淋巴瘤　—原发性皮肤小/ 中CD4+T 细胞淋巴瘤ALCL,ALK+ 和ALCK ，ALK- 　—ALK ＋＝一种明确的临床病理独立病种　—ALK －＝组织学与ALK ＋相同；临床上可能不同于PTCL －NOS Anaplastic Large-CellLymphoma,ALK+ Anaplastic Large-cell Lymphoma,ALK- Failure-free SurvivalALCL ALK+vs.ALCL ALK - Failure-free SurvivalALK neg ALCL vs PTCL-U 小结（一）病理学家和肿瘤学家达成国际间共识　—一致的术语和标准化的诊断标准有利于临床试　　　　　验和提高可重复性　—当今血液病理学会联合委员会加上肿瘤学家的参与，能够继续　　》增加或删除疾病　　》融入新资料：遗传学、基因表达、蛋白小结（二）疾病定义的多参数方法　—结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点　—临床上实用，而且生物学上适用的分类能够融　　入新的资料强调“真正的”疾病有利于研究发病机理、预后、　靶向治疗现在已认识了60 多种独立病种存在问题小B 细胞肿瘤特性需进一步明确　—FL 病理特点（分级）危险性分层的实用方法　—儿童FL 和MZL ：是真正恶性肿瘤？　—新的类型DLBCL 再分类/ 危险性分层灰区：进一步澄清ALK-ALCL ：是“真正”独立病种？与HL 的区别融入GEP 的新资料　—分类和预后判断上用于免疫表型的一组抗体　—在首次诊断和分类上微阵列的作用将来的诊断? DLBCL, 伴有慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔（胸腺）LBCL 血管内LBCL ALK+DLBCL 浆母细胞性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤LBCL, 起自HHV8 相关多中心性Castleman 病DNA 微阵列分析能用于化疗后预测生存率Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947. ActivatedB-cell–like Type 3 Germinal-centerB-cell–like Overall survival (years) Probability 0 2 4 6 8 10 1.0 0.5 0.0 High Level of geneexpression Low Germinal-centerB-cell–like Type 3 ActivatedB-cell–like Genes - + - Germinal Center CD10+ or BCL6+ and MUM1- Non-Germinal Center CD10- and MUM1+ or CD10- and BCL6- CD10 BCL6 MUM1 + + or - + or - - + or - + - - + or - 34% 76% ABC GCB 5 Year OS (Pre-R) BL/DLBCL Lymphomas with morphological and genetic features of both DLBCL and BL, but that for biological and clinical reasons should not be included in these categories Morphology: –Intermediate between BL and DLBCL (medium-sized cells, large cells) Immunophenotype: –C/w BL (CD10+ Bcl6+ Ki67 high) but may be Bcl2+ Genetics: –MYC, BCL2, both (double hit), complex karyotypes Clinical: –May occur in pts w/hx FL –Aggressive, short survival (especially double hit cases) Savage et al, Rosenwald et al, 2003 PMBL and CHL cell lines share gene expression profile NSCHL and PMBL are 2 common young adult mediastinal lymphomas Share immunophenotypic and genetic features –Ig-, loss of B-cell receptor signaling –Activation of cytokine JAK-STAT pathway –TNF family members expressed CD30, TRAF1 –Constitutive NF-kappa B activation cREL nuclear localization –Aberrant activation of tyrosine kinases and activation of the PI3K/ATK pathway Borderline cases are increasingly recognized “Grey-zone lymphoma”Definition –A B lineage lymphoma with overlapping clinical, morphological and/or immunophenotypic features between classical Hodgkin lymphoma (CHL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), especially primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL). Morphology: –Large cells, lacunar, R-S like, in sheets; variable sclerosis, fibrous bands, inflammatory backgroud –CD45+ CD30+ Pax5+ CD20+/- CD79a+/- CD15+/-CD10-Bcl6 /+ Clinical: –Young men (20-40), mediastinal –Aggressive, often fatal –?Treat as CHL or DLBCL EBER CD3 CD8 CD3 Morphology: sinusoidal, large cells, eccentric,