控制餐后血糖的新策略Professor Pierre Lefèbvre* Immediate Past-President International Diabetes Federation *China Lecture Tour March 2007 餐后状态包括进餐和进餐后的时间段碳水化合物餐2-3 hours 混合餐3-5 hours 高脂餐8-10 hours 我们生活中的大部分时间均处在餐后状态餐后血糖介绍: 餐后血糖的生理餐后血糖和糖尿病餐后高血糖有害的证据可能相关的机制治疗策略总结影响餐后血糖波动的因素摄入的碳水化合物的量和质同时摄入的其它营养素胃肠道相关机制胃肠道消化和吸收激素反应: 肠促胰岛素, 胰岛素, 胰高糖素, 其他? 代谢调节: 利用, 储存, 清楚…胰岛素/ 胰高糖素反应肠促胰岛素效应: 口服糖符合对胰岛素分泌的作用强于静脉糖负荷GLP-1 和GIP 是参与葡萄糖稳态调节的肠促胰岛素肝糖输出受到抑制是糖摄入后的生理性反应胰岛素早期时相分泌缺失的影响导致餐后高血糖的可能的因素摄入过多迅速吸收的糖或迅速消化的碳水化合物胃排空过快肠促胰岛素系统功能缺陷胰岛素应答缓慢或缺失去烧对胰高糖素的抑制和/ 或胰高糖素分泌过多葡萄糖储备或氧化缺陷或延迟餐后血糖和糖尿病2 型糖尿病患者的异常血糖谱及胰岛素谱2 型糖尿病患者缺少快速胰岛素应答早期胰岛素分泌减少导致餐后高血糖HbA1c 仅仅达标: 餐后高血糖贡献显著餐后高血糖有害的证据2- 小时血糖水平对内中膜厚度增加的影响比糖化血红蛋白对其的影响更强餐后高血糖产生危害的可能的机制高血糖导致组织损伤的两种机制理论上可以降低餐后高血糖的方法食物的选择: 低升糖指数减慢胃排空减慢碳水化合物及糖的消化和吸收通过肠促胰岛素机制进行治疗恢复胰岛素早期时相的分泌降低餐后胰高糖素水平改善代谢状态1. 针对食物的性质和组成避免单糖选择低升糖指数的食物对于亚洲人群: high amylose rice ? 2. 减慢胃排空可能不是最终的治疗靶点可能是GLP-1, GLP-1 类似物和DPP-IV 抑制剂的一种有趣的副反应3. 减慢糖和碳水化合物的消化α- 糖苷酶抑制剂的中枢作用，建立了调节餐后血糖波动的概念α- 糖苷酶抑制剂减少心血管疾病发病率的证据4. 针对肠促胰岛素机制GLP-1 GLP-1 类似物DPP IV 抑制剂5. 重现或恢复胰岛素早期时相的分泌速效胰岛素类似物吸入胰岛素? 格列奈: 瑞格列奈那格列奈Metiglinide …. 恢复早相胰岛素降低2 型糖尿病患者的餐后高血糖门冬胰岛素: 比可溶性人胰岛素更生理的胰岛素谱血浆胰岛素谱 门冬胰岛素和赖脯胰岛素 那格列奈: 快开/ 快关那格列奈改善静脉糖耐量中的第一时相胰岛素分泌恢复初相分泌的临床意义胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素抑制肝脏内源性葡萄糖产生增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度减少细胞炎症因子表达降低HbA1c 那格列奈(唐力)与双倍常用剂量（100mgtid ）阿卡波糖作用相当那格列奈与格列苯脲 与二甲双胍联合应用那格列奈和格列苯脲 与二甲双胍联合应用(2 年) 那格列奈减轻2 型糖尿病患者的脂肪肝表现那格列奈减少餐后游离脂肪酸浓度而伏格列波糖不能中国人的饮食结构的变迁：对延缓糖吸收来控制血糖是否适合所有人？总结餐后高血糖是一个独立的心血管疾病的危险因素相关的机制复杂，刚刚开始被理解降低餐后血糖已经成为糖尿病治疗中的一个目标恢复餐后胰岛素早期时相的分泌已经成为一种降低餐后高血糖的有效手段阴影= 非糖尿病D 胰岛素(mU/L) D 血糖(mmol/L) Bruce D, et al. Diabetes 1988;37:736–44 时间（分钟）5 4 3 2 1 0 –1 0	60	120	180 时间（分钟）80 60 40 20 0 0	60	120	180 IV 早相胰岛素没有外源性胰岛素20 Lindholm A et al. Diabetes Care 1999;22:801-5 血浆胰岛素(pmol/l) 时间（小时）门冬胰岛素, t = 0 分钟可溶性人胰岛素, t = 0 分钟可溶性人胰岛素, t = –30 分钟(0.15 U/kg) 600 500 400 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 024 患者, n = 22IAsp v. HI: SGEXC, p < 0.02; Cmax(SG) p < 0.001 Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:1120-1121 门冬胰岛素赖脯胰岛素小时游离胰岛素pmol/l 1 4 5 2 3 0 50 200 250 350 300 100 150 注射10 单位0 时间( 分钟) 120 100 80 60 40 20 0 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 IRI (μU/ml) 那格列奈在正常大鼠中更好的刺激胰岛素早期时相的分泌那格列奈 瑞格列奈格列吡嗪 安慰剂那格列奈胰岛素输出( ng /min) 5 4 3 2 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 葡萄糖5.6 mM 时间（分钟）16.7 mM 胰岛素输出( ng /min) 5 4 3 2 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 葡萄糖5.6 mM 16.7 mM 瑞格列奈时间（分钟）ADA’00 Kahn SE, et al. Diabetes. 2000;49(Suppl 1):A113(Abs 457P). 0 10 20 30 40 50 60 70 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 时间( 分钟) 胰岛素(μU/mL) 安慰剂-15 分钟时使用那格列奈120 mg -30 分钟时使用格列苯脲10 mg 静脉葡萄糖(300 mg/kg) 2 型糖尿病患者(N = 20) Randell,MS,et al. Metabolism Clinical and Experimental.2006;1263-1281 Prato SD. Diabetologia.2003;46(suppl 1):M2-M8 阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120 mg）与阿卡波糖(100 mg) 的疗效比较。- 0.95 - 0.90 - 0.85 - 0.80 - 0.70 - 0.75 - 0.60 - 0.65 HbA1c 的平均变化（％）- 0.90 - 0.83 120mg tid 100mg tid 试验同时显示那格列奈不引起胃肠道不良反应HbA1c ＜7 ％患者比率E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445 N=70 N=74 那格列奈组与阿卡波糖组2 型糖尿病患者HbA1c ＜7 ％达标情况比较唐力常规剂量HbA1c 达标率优于双倍剂量（100mgtid ）阿卡波糖5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 治疗周数格列苯脲/ 二甲双胍(n = 198) 那格列奈/ 二甲双胍(n = 208) HbA1c (%) Gerich J et al. Diabetes Care 2005;28:2093-2099. 那格列奈:	 HbA1c 降低具有可比性更好的餐后血糖,	 体重增加较小, 低血糖较少18%(2) 8%(0) 低血糖( 严重) +0.8 kg -0.4 kg 体重变化-1.6% -1.4% A1c 降低格列苯脲那格列奈2 年: Gerich J et al. Diabetes Care 2005;28:2093-2099. CT 值Tshchiya M,et al. 66th scientific sessesions,ADA, 5.9±0.8 6.2±2.0 HbA1c % 0.36±0.2* 0.75±0.03 FFA mEq/L 33±7* 23±1* 治疗后62±22 31±6 治疗前ALT u/l AST u/l 治疗* P <0.05 Morita Y,et al. Hepato-Gastroenterology2005;52:1338-43 那格列奈对照伏格列波糖-30 0 30 60 90 120 150 180 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Mori Y,et al. Endocrine.2004;23:39-43 mEq/l 克/ 标准人日城市居民谷类食物供能比仅为47% 卫生部科技部统计局.. 中国居民营养和健康现状。中华心血管研究杂志.2004;2:919-922 Takao irenoue, et al, Bio. Pharm. Bull. 1997, 20(4), 354~359 伏格列波糖降低餐后血糖效果受到饮食结构的影响，而那格列奈不会葡萄糖负荷蔗糖负荷* p ＜0.05 vs 赋形剂0 1 2 3 4 5 6 100 200 150 50 * * * * * * * 0 1 2 3 4 5 6 * * * 100 200 150 50 (A) 那格列奈(B) 伏格列波糖血糖(mg/dl) 0 1 2 3 4 5 6 100 200 150 50 * * * * * * * * * * * * 赋形剂25mg/kg 50mg/kg 100mg/kg (A) 那格列奈血糖(mg/dl) 0 1 2 3 4 5 6 100 200 150 50 赋形剂0.03mg/kg 0.06mg/kg 0.2mg/kg (B) 伏格列波糖葡萄糖蔗糖* 早餐午餐晚餐0.00am 4.00am 早餐1. Monnier L. Is Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11. 图例: 	 餐后状态; 	 吸收后状态; 	 空腹状态This is the only time we refer to postopsorptive. it is a bit confusing. Is it postprandial or post orsorp. that contributes to HbA1c ? 静脉胃肠道0 50 100 150 200 250 300 -30 0 30 60 90 120 时间( 分钟) (pmol/l) 血糖血浆胰岛素-30 0 30 60 90 120 时间( 分钟) 0 50 100 150 200 250 300 (mg/dl) McIntyre N et al: Lancet 41:20-21; 1964 GIP: 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GLP-1: 胰高糖素样多肽-1 N- 末端1 Image courtesy of Cyril Sarrauste de Menthière, PhD, Institute of Human Genetics, Montpellier, France (www.book118.com.fr). 2 Available at http://www.imb-jena.de/cgi-bin/ImgLib.pl?CODE=1t5q. N- 末端42- 氨基酸多肽30/31- 氨基酸多肽Fery et al Mitrakou A et al. N Engl J Med 326:22-29; 1992 -60 0 60 120 180 240 300 -60 0 60 120 180 240 300 正常( 存在早期胰岛素分泌) IGT ( 缺少早期胰岛素分泌) 235 180 135 90 葡萄糖(mg/dl) 100 67 33 0 肝糖输出(mg/kg/min) 5.76 4.32 2.88 1.22 葡萄糖摄入之前及之后( 分钟) 胰岛素(μU/ml) 对照仅应用饮食控制的2 型糖尿病血糖(mg/dL) 胰岛素( U/mL) 100 200 300 400 0600 1000 1800 1400 0200 2200 0600 0600 1000 1800 1400 0200 2200 0600 一天中的时间20 40 60 80 100 120 B L D B L D B= 早餐; L= 午餐; D= 晚餐一天中的时间Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 	 - 30	 0	 30 60	 90	 120 2 型糖尿病120 100 80 60 40 20 0 	 - 30	 0	 30 60	 90	 120 时间( 分钟) 20 g 葡萄糖血浆胰岛素反应指数(μU/ml) 正常120 100 80 60 40 20 0 时间( 分钟) 20 g 葡萄糖Ward WK et al: Diabetes Care 7:491-502; 1984 0 200 400 600 800 1000 90 108 126 144 162 180 198 216 234 2- 小时血浆血糖(mg/dL) 2 小时时的胰岛素浓度(pmol/L) r = 0.52 P < 0.01 IGT/ 肥胖正常/ 肥胖IGT/ 非肥胖正常/ 非肥胖2- 小时血浆血糖(mg/dL) 30 分钟时的胰岛素反应(pmol/L) 0 120 240 360 480 600 90 108 126 144 162 180 198 216 234 r = -0.75 P < 0.0001 IGT/ 肥胖正常/ 肥胖IGT/ 非肥胖正常/ 非肥胖Adapted from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29. Monnier et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885. 0 <7.3 空腹7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2 20% 40% 60% 80% HbA1c 水平餐后贡献(%) 餐后血糖水平和心血管死亡率之间的关系DECODE 19991 Pacific and Indian Ocean 19992 Funagata Diabetes Study 19993 Whitehall, Paris and Helsinki Study 19984 Diabetes Intervention Study 1996