概述Idiopathic thrombocytopenic purpura （特发性血小板减少性紫癜）, ITP Immune thrombocytopenia ( 免疫性血小板减少症) , ITP 获得性、免疫介导性疾病最常见出血性疾病,30% 发病率5-10/10 万以往自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏血小板抗体介导溶解现在…发病机制进展寡克隆性T 淋巴细胞增生部分T 细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B 淋巴细胞产生抗体T 细胞针对血小板膜GPIIb/IIIa 表位发生反应，诱导免疫破坏发生寡克隆性B 淋巴细胞增生产生抗GPIIb/IIIa 抗体产生抗GPIb/I 抗体产生抗GPIa/IIa 抗体发病机制进展体液免疫异常巨核细胞表面亦表达GP 自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟细胞免疫异常ITP 患者抗原特异性T 细胞免疫失耐受ITP 患者抗原特异性T 细胞凋亡抵抗细胞毒T 细胞直接溶解作用ITP 诊断中的焦点问题病史询问至少2 次化验血小板计数减少脾脏肿大应充分注意排除其他疾病血涂片检查不可缺少骨髓细胞学检查：建议使用须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。ITP 分类原发性ITP ：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少( 血小板数小于100×109/L) 为特征。原发性ITP 的诊断仍然是一种排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加，尽管并非总有出血症状。继发性ITP ：是指除了原发性ITP 以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP 时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP （药物诱导的）、继发性ITP （狼疮相关性）、继发性ITP （HIV 相关性）ITP 分期新诊断的ITP ：指诊断后3 个月以内的血小板减少的所有患者。持续性ITP ：指诊断后3-12 个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP ：指血小板减少持续超过12 个月的所有患者。重症ITP ：指有以下几种情况的ITP 患者：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。ITP 分期难治性ITP ：指满足以下所有三个条件的患者脾切除后无效或者复发；需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP 。诊断ITP 的特殊实验室检查血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA （Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay ）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP 的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP 患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见）如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。但该实验不能鉴别原发性ITP 与继发性ITP 。诊断ITP 的特殊实验室检查TPO 检测不作为ITP 的常规检测对诊断复杂原因引起的血小板减少的诊断可能有所帮助，可以鉴别血小板生成减少（TPO 水平升高）和血小板破坏增加（TPO 正常），从而有助于鉴别ITP 与不典型再障或低增生性MDS 。ITP 临床表现- 多样性ITP 平均年发病率，按年龄和性别分组(n = 1145) 按年预估的出血的ITP 患者比例 不同年龄分组ITP 治疗原则治疗只用于严重症状患者，而非所有患者目的是使血小板水平提高到安全水平，而非达到正常避免过度治疗计数>3 万/ 升即可血小板安全值（欧洲ITP 诊疗指南）拔牙/ 补牙3 万小手术5 万, 大手术8 万正常分娩5 万, 剖腹产8 万ITP 的疗效判断完全反应(CR) ：治疗后血小板数≥100×109/L 且没有出血。有效(R) ：治疗后血小板数≥30×109/L 并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。无效(NR) ：治疗后血小板数< 30×109/L 或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR 或R 时，应至少检测两次，其间至少间隔7 天。ITP 常规治疗激素强地松: 4 周无效建议减量至停用大剂量地塞米松: 40mg*4d 抢救: 血小板输注、IVIg 其他：HD IVIg 、anti-D 、VCR/VDS 、Azathioprine 、CTX 、MMF 、CSA 等脾切除:60% 有效TPO 使用:14 天, 有效率>80%, 副作用有- 血小板增多，血栓形成- 与其它细胞因子反应- 干细胞减少，骨髓网状纤维和胶原沉积- 突然停药引起反跳利妥昔单抗在B 细胞相关性疾病的应用自身免疫性疾病(Autoimmune Disease) 系统性红斑狼疮类风湿关节炎自身免疫性血液病(Autoimmune Hematologic Disorder) 免疫性血小板减少症自身免疫性溶血性贫血获得性血友病A 利妥昔单抗的作用机制清除CD20+B 细胞克隆增加调节性T 细胞（Treg 细胞）数量，改善其功能利妥昔单抗治疗前后调节性T 细胞的变化Stasi 等对ITP 患者Rituximab 治疗前后用流式细胞检测外周血调节性T 细胞（Tregs ，CD4+FOXP3+ T 细胞) 数量，用细胞增殖检测法测定Tregs 的调节功能结果-- 治疗前ITP 患者的Tregs 数量减少，抑制功能减弱克隆分析显示Tregs 呈多克隆性-- Rituximab 治疗后，Tregs 数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显结论：活动性ITP 患者存在调节性T 细胞缺陷，B 细胞靶向治疗可改善这种情况。利妥昔单抗在ITP 中的应用复发、难治性ITP 对部分切脾无效的患者有效，故Penalver 等提出以Rituximab 代替切脾，作为ITP 二线治疗的新选择Rituximab 治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效利妥昔单抗治疗ITP 的用药方案Rituximab 治疗ITP 的最佳方案尚待确定目前国际上常用方案：Rituximab 375mg/m2/w ，连用4 周利妥昔单抗治疗ITP 的起效模式快速起效：2 周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10 周达到峰值迟发起效：应用6-10 周后起效，并快速达到峰值平均起效时间：5.5 周平均维持时间：10.5 月利妥昔单抗治疗ITP 的预后因素性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B 细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关早期行Rituximab 治疗者无复发率高；ITP 病程15 年以上者美罗华疗效差CR 较PR 患者疗效维持时间更长ML18542 研究: 结论“美罗华+ 一个疗程的地塞米松”vs “一个疗程的地塞米松”: ML18542 研究: 总结第一个美罗华治疗ITP 的III 期随机对照临床研究美罗华+ 地塞米松有效延长反应时间，降低复发比例对于复发或难治患者，建议使用：375mg/m2/w ，连用4 周加入美罗华治疗后，不增加副反应美罗华+ 地塞米松可以用于考虑切脾手术（对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治ITP 患者小剂量美罗华治疗ITP 的报道小剂量美罗华治疗ITP 的报道小剂量美罗华治疗ITP 的报道小剂量美罗华治疗ITP 的报道小剂量美罗华治疗ITP 的报道小剂量美罗华治疗ITP 的报道美罗华在治疗ITP 中的地位：2005 年美罗华在治疗ITP 中的地位：2008 年成人ITP : 目前治疗建议Francesco Zaja M.D. Clinica Ematologica University of Udine, Italy . ML18542 研究地塞米松+ 美罗华VS 地塞米松用于治疗初治的成年特发性血小板减少性紫癜(ITP) 患者全球第一项美罗华治疗ITP 的随机对照III 期临床研究Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究: 研究设计原理目的: 评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性病人的选择: ITP (ASH 指南) 成年( 非常可能为慢性病) 血小板计数≤20 x 109/L ( 高危患者，有出血风险) 一线( 此前未接受任何治疗) 共招募101 例病人ML18542 研究: 研究目的主要目的持续缓解: PLT 50 x 109/L 6 个月，且第30 天后无其他治疗次要目的安全性: 严重不良事件发生率早期缓解: PLT 50-100-150 x 109/L day + 30 地塞米松+ 美罗华解救治疗的疗效鉴别出能预测持续缓解的因子免疫学评价药代动力学Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究: 研究设计（获得持续缓解的患者) 随访阶段(6 月): 临床评估疗效/ 安全性A 组: 随机化1:1 B 组: 地塞米松地塞米松+ 美罗华PLT > 20 x 109/L 至少6 个月Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究：研究设计( 未获得持续缓解的患者) A 组, 无应答: 地塞米松+ 美罗华B 组, 无应答: 无治疗A 组: 随机化1:1 B 组: 地塞米松地塞米松+ 美罗华PLT ≤20 x 109/L 30 天至6 个月Clinica Ematologica-Udine 解救治疗随访阶段(6 月): 临床评估疗效/ 安全性Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究: 治疗方案天D D D RTX D:	 地塞米松40 mg 口服, 分别于第1, 2, 3, 4 天D D D D D RTX RTX RTX 1 2 3 4 7 14 21 28 1 2 3 4 7 14 21 28 天A 组: 地塞米松B 组: 地塞米松+ 美罗华RTX:	 美罗华375 mg/m2 IV, 分别于第7, 14, 21, 28 天Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究- 疗效: 早期缓解0.178 36% 18% 0.015 48% 23% < 0.001 68% 27% ITT P Dexa + RTX Dexa P Dexa + RTX Dexa P Dexa + RTX Dexa PLT 150 x 109/L PLT 100 x 109/L PLT 50 x 109/L ( 总缓解) 早期缓解(day +30) Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究- 疗效: 持续缓解0.029 43% 25% 0.019 53% 33% 0.004 63% 36% ITT P Dexa + RTX Dexa P Dexa + RTX Dexa P Dexa + RTX Dexa PLT 150 x 109/L PLT 100 x 109/L PLT 50 x 109/L ( 持续缓解) 持续缓解(month +6) 0.002 65% 29% <0.001 77% 37% <0.001 85% 39% PP Clinica Ematologica-Udine Clinica Ematologica-Udine ML18542 研究: 影响持续缓解的因素NS 基线IgG 血浆水平0.004 治疗( 地塞米松+ 美罗华vs 地塞米松) NS 基线CD20 淋巴细胞计数NS 血小板< vs > 10 x 109/L NS 性别NS 年龄P 因素Clinica Ematologica-Udine A 组地塞米松+ 美罗华“解救治疗”的病人37 % 44 % 56 % 病人共27 例PLT 150 x 109/L PLT 100 x 109/L PLT 50 x 109/L ( 持续缓解) 持续缓解(month +6) 获持续缓解的病人的随访Dexa + RTX 解救治疗N= 13 Dexa + RTX N= 23 Dexa N= 11 10 18, 30 10, 14 至复发时间, 月1 (8%) 2 (9%) 2 (18%) 复发率(PLT < 50x109/L) 18 (10-34) 22 (10-34) 18 (10-26) 中位随访, 月( 区间) Dexa + RTX 解救治疗Dexa + RTX Dexa 90% 94% 78% 2 年RFS Dexa + RTX 解救治疗Dexa + RTX Dexa Clinica Ematologica-Udine ML1