中国多发性骨髓瘤诊治指南中国医师协会血液分会中国多发性骨髓瘤工作组背景多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高，多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此，中国医师协会血液科医师分会召集全国专家制定了此指南。定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI ）常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等骨髓瘤相关性器官或组织损害诊断标准凡满足下列任一条件者可诊断为MM ：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准②③④中之一；或第2项主要标准+次要标准①③④中之一；或次要标准①②+ 次要标准③④中之一。最低诊断标准 （同时符合下列二项）①骨髓单克隆浆细胞≥10%( 或虽<10% 但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30% 和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）有症状或无症状MM 诊断标准有症状MM 诊断标准: ①符合MM 的诊断标准。②出现任何ROTI 。分型IgG 型IgA 型IgD 型IgM 型IgE 型轻链型双克隆型不分泌型分期Durie-Salmon 分期体系国际分期体系(ISS) 鉴别诊断反应性浆细胞增多（RP ）, 骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病治疗原则无症状骨髓瘤或D-S 分期I期患者予观察，每3月复查1次。有症状的MM 或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。年轻骨髓瘤患者（≤65 岁）首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。老年骨髓瘤患者（> 65 岁）不建议移植。年龄≤65 岁适合autoSCT 诱导治疗方案VAD±T( 长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) TD （沙利度胺+地塞米松）BD( 硼替佐米+地塞米松) PAD ( 硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD( 脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD( 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 年龄>65 岁或不适合autoSCT  （血Cr≥176  mol/L ）诱导治疗方案VAD ( 阿霉素+地塞米松±长春新碱) TD （沙利度胺+地塞米松）PAD ( 硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD( 脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 年龄>65 岁或不适合autoSCT （血Cr≤176  mol/L ）诱导治疗方案以上方案MP （马法兰+强的松）M2 （环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV( 马法兰+强的松+硼替佐米) MPT( 马法兰+地塞米松+沙利度胺) 诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每月（疗程）复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN 、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI 、PET/CT ）。一般化疗方案在3~4 个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR 以上时（达不到MR 以上者则为原发耐药或NC ，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期中国MM 疗效标准严格意义的完全缓解（sCR ）完全缓解(CR) 接近完全缓解(nCR) 非常好的部分缓解(VGPR) 部分缓解(PR) 微小缓解(MR) 完全缓解（CR ）必须符合以下所有条件：血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞<5 ％（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5 ％）。严格意义的完全缓解（sCR ）、接近完全缓解（nCR ）sCR 在CR 的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。非常好的部分缓解（VGPR ）、部分缓解（PR ）VGPR ：血M蛋白下降≥90 ％和尿轻链<100mg/24h 但又未达到CR 标准。微小缓解（MR ）必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降25 ％－49 ％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25 ％－49 ％）；24h 尿轻链下降50 ％－89 ％但大于200mg/24h ；软组织浆细胞瘤缩小25 ％－49 ％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。无变化（NC ）、平台期NC ：介于微小缓解和疾病进展之间。疾病进展（PD ）在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升>基线水平的25 ％和/或绝对值增加>5g/L ；24h 尿轻链分泌增加>基线水平的25 ％和/或绝对值增加200mg ；骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25 ％，绝对值增加10 ％；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L 或11.5mg/dL ）。CR 后复发在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；骨髓浆细胞比例≥5 ％；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L ）。维持治疗维持治疗时机：不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行自体造血干细胞移植后达到VGPR 及以上疗效后进行维持治疗阶段的监测和管理维持阶段如无ROTI 的证据第一年每3个月复查以上指标；第二年以上每6个月复查以上指标。自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4 疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR 以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR 以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。原发耐药MM 的治疗换用未用过的新的方案进行继续治疗；换用新的方案治疗后如能获得PR 及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验。MM 复发的治疗化疗后复发: ①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。③进行干细胞移植（自体、异基因）骨病的治疗①双膦酸盐：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年。②手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；③放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。其他并发症处理平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h 尿轻链分泌水平变化<25 ％并持续3个月以上。维持治疗药物：反应停50~200mg/d ，QN 强的50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD 移植后复发: ①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植SLIDE * SLIDE * * * * * * 有症状的高粘滞血症，淀粉样变，反复细胞感染（在12 个月年超过两次）其他溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松（MRI 或CT 可以证实）骨损害血红蛋白较正常低值减少大于2 g/dl 或血红蛋白<10 g/dl  贫血骨髓瘤性肾病肾功能不全校正的血清钙较正常高值超过>2.8mmol/L  血钙水平升高主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30% ，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L ，IgA>20g/L ，IgM>15g/L ，IgD>2g/L ，IgE>2g/L ，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24 小时，并排除淀粉样变。　次要标准：①骨髓检查：浆细胞10% ～30% 。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X 线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L 。无症状MM 诊断标准: ①符合MM 的诊断标准。②没有任何ROTI 的症状与体征亚型A ：肾功能正常（血肌酐< 2.0 mg/ dL ）B ：肾功能损害（血肌酐≥2.0 mg/ dL ）符合下列至少任何一项：血红蛋白< 8.5 g/dL  β2 微球蛋白≥5.5 mg/L  血钙> 12 mg/dL  溶骨性病变多于3 处M 蛋白合成率高IgG > 7 g/dL  IgA > 5 g/dL  尿本周蛋白> 12 g/24 小时III 期介于I 期和III 期之间介于I 期和III 期之间II 期符合下列各项：血红蛋白> 10 g/dL  β2 微球蛋白<3.5mg/L 血钙正常或≤12 mg /dL  骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变白蛋白≥3.5 g/dL M 蛋白合成率低IgG < 5 g/dL  IgA < 3 g/dL  尿本周蛋白< 4 g/24 小时I 期Durie -salmon 分期ISS 分期分期多发性骨髓瘤分期系统其他可以出现M蛋白的疾病WM MGUS 淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）Castleman 病CLL POEMS 某些反应性浆细胞增多重链病浆细胞白血病无变化(NC) 平台期疾病进展(PD) 完全缓解后复发nCR 除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR 标准。PR ：必须符合以下所有条件血清M蛋白下降≥50 ％（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50 ％）；24h 尿轻链下降≥90 ％或小于200mg/24h ；软组织浆细胞瘤缩小≥50 ％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。* *