心衰患者的病死率积极的药物治疗已取得显著疗效过去20 年病死率降低50% 以上NYHAⅡ～Ⅲ级1 年病死率：上世纪80 年代中期20% 目前10% NYHAⅣ级一年病死率50% 心衰患者预后仍差，神经内分泌激素抑制剂联合应用的建议1. 推荐β阻滞剂＋ACEI 黄金搭档两药均可降低病死率可产生协同和叠加作用早联合，早受益2.RAAS 阻滞剂三药合用：不推荐二药合用：ACEI ＋螺内酯优于ACEI ＋ARB 心率变化与心衰死亡率关系心血管疾病慢性心衰药物治疗利尿剂ACEI β阻滞剂地高辛Ald ARB 心力衰竭治疗阶段性进展慢性心衰药物治疗利尿剂ACEI β阻滞剂地高辛Ald ARB 标准治疗可选择治疗2007 中国慢性心力衰竭诊治指南试验概况随机化2647 例患者1320 例口服安慰剂1327 例口服比索洛尔372 例死亡或退出试验28 例提前停药1 例失访305 例死亡或退出试验41 例提前停药5 例失访920 例完成试验981 例完成试验一级终点：所有原因的死亡二级终点：所有原因住院、心血管性死亡、心血管性住院+ 心血管性死亡、永久性退出试验CIBIS II –Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Survival 34% reduction in all-cause mortality with bisoprolol 1.0 0.8 0.6 0 0 200 400 600 800 Time after inclusion (days) Survival Bisoprolol: 156 deaths (n = 1327) Placebo: 228 deaths (n = 1320) log rank test, p < 0.0001 CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9 –13 CIBIS II :Analysis of time to death CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13 Patients Unknown cause of death Non-cardio- vascular deaths Other cardio- vascular deaths Myocardial infarction Pump failure Sudden death 0.45 (0.27 –0.74) 0.75 (0.37 –1.50) 1.17 (0.67 –2.03) 0.85 (0.31 –2.34) 83 6% p=0.0011 48 4% 36 3% 0.56 (0.39 –0.80) 0.74 (0.48 –1.14) Hazard ratio: (95% CI) p=0.17 p=0.75 p=0.58 p=0.41 p=0.0012 Bisoprolol (n = 1327) Placebo (n = 1320) 0 20 40 60 80 100 47 4% 7 1% 8 1% 28 2% 23 2% 14 1% 18 1% 23 2% 49 4% CIBIS II –Mortality by baseline findings CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13 Ischaemia 75/662 Primary DCM 13/160 Undefined 68/505 NYHA III 116/1106 NYHA IV 40/221 121/654 Bisoprolol n/total Placebo n/total 15/157 92/509 173/1096 55/224 Total 0.4 Relative risk: 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 Mortality did not differ significantly between groupswhatever the aetiology or severity of heart failure CIBIS II –Main results at a glance CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13 In the bisoprolol-treated group of patients there was a reduction in All-cause mortality (independent of aetiology) by 34% (p<0.0001) Sudden death by 44% (p<0.0011) All-cause hospital admissions by 20% (p<0.0006) Hospital admissions due to worsening heart failure by 36% (p<0.0001) 卡维地洛n=696 安慰剂n=398 存活天0 50 100 150 200 250 300 350 400 危险度下降=65% p<0.001 Packer et al (1996) 美国卡维地洛研究US Carvedilol Study 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CAPRICORN All-Cause Mortality 0 0.5 1 1.5 2 Years Proportion Event-free 23% (2%, 40%) P=0.031 Risk Reduction 0.50 1.00 0.90 0.70 0.60 0.80 The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. Mortality rates: Placebo 15%; Carvedilol 12%. Carvedilol n=975 Placebo n=984 CAPRICORNCardiovascular Mortality 25% P=0.024 Risk reduction (4%, 42%) Proportion Event-free 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Carvedilol n=975 Placebo n=984 0 1.00 0.90 0.70 0.60 0.80 Years The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. Cardiovascular mortality rates: Placebo 14%; Carvedilol 11% 	 	治疗益处p-值猝死率26% 0.098 心血管原因死亡率或非致命性再梗率30% 	 0.002 	 非致命性再梗率41% 	 <0.014 CAPRICORN 研究其它结果H. Dargie 2000 月0 0 3 6 9 12 15 18 21 100 90 80 60 70 卡维地洛安慰剂危险度下降=35% 存活Packer et al (2001) 哥白尼（COPERNICUS ）研究降低重度心衰（NYHA III~IV) 患者死亡危险p=0.00013  卡维地洛降低重度心衰病人死亡率哥白尼研究高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%) COPERNICUS Study 100 80 60 40 20 3 9 0 6 21 （月）18 15 12 卡维地洛Placebo 39% ( P = 0.009 ) % 生存观察时间N Engl J Med 2001;344:1651-8 哥白尼COPERNICUS 研究结果治疗益处P 值全原因死亡率35% <0.0001 死亡或任何原因的住院24% <0.001 死亡或心血管原因的住院率27% <0.0001 死亡或因心衰住院率31% <0.0001 N Engl J Med 2001;344:1651-8 Primary Outcomes of -Blockers  In Heart Failure p<0.0001vs placebo p<0.001vs placebo p=0.0062vs placebo p=0.00013vs placebo CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS) 心衰患者- 受体阻滞剂试验 对死亡率的影响- 受体阻滞剂更差更好1.0 0.5 0.75 总计0.91 CIBIS II 研究MERIT 研究BEST 研究0.67 0.68 0.64 0.74 过去的研究哥白尼研究0.65 Resolvd 研究荟萃分析包括15,202 名患者2,243 名死亡慢性心衰治疗中经证实的四种受体阻滞剂比索洛尔美托洛尔卡维地洛奈必洛尔其它受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实并非所有β受体阻滞剂! β1 受体去甲肾上腺素(NE) 交感神经活性治疗心血管疾病降低疗效: - 受体阻滞β2 受体临床副作用1 阻滞和2 阻滞临床意义Page * 常用剂量时不阻滞β2 受体Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapv 16 457-470 2002 在临床常用剂量5-10mg/ 日，比索洛尔对β2 受体无阻滞；而中度β1 选择性的阿替洛尔100mg/ 日，在阻滞80%β1 受体的同时，对β2 受体的阻滞为25% ；同样中度β1 选择性的美托洛尔理论上在阻滞β1 受体的同时，对β2 受体的阻滞更大。心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%，而β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%，这是其他药物所未有的，也正是β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。β受体阻滞剂的独特之处β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1 受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄利尿剂抗凝剂血管扩张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF- α拮抗剂, 内皮素拮抗剂AVP 拮抗剂…缓解症状延缓进展预防心源性猝死●●●●●●●●●●●●●●●●? ? ? MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001–7 NYHA II 12% 64% 24% CHF Other Sudden Death Deaths = 103 NYHA IV 56% 11% 33% CHF Other Sudden Death Deaths = 27 NYHA III 26% 15% 59% CHF Other Sudden Death Deaths = 232 SCD in Heart Failure-MERIT-HF Study SCD–a prominent mode of death β阻滞剂在大规模对照研究中应用 的剂量和滴定方式初始剂量加量靶剂量滴定日期比索洛尔1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 几周-月缓释琥珀酸12.5/25 25，50，100，200 20 几周-月美托洛尔卡维地洛3.125 6.25，12.5，25，50 50 几周-月ESC Guidelines for the Diagnosis and treatment of CHF (Update2005) 	CIBIS Investigators and Committees. Circulation 1994	CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999 	MDC Waagstein et al. Lancet 1993	MERIT-HF Study Group. Lancet 1999 	Packer et al. N Engl J Med 1996	A-NZ HFRCG Lancet 1997 β阻滞剂预设靶剂量和多个心衰临床研究的平均剂量	Target	Mean daily	daily dose	dose achieved 	 Bisoprolol	CIBIS	5 mg	3.8 mgCIBIS-II	10 mg	7.5 mg Metoprolol	MDC	100-150 mg	108 mgMERIT-HF	200 mg	159 mg Carvedilol	US Carvedilol 	50-100 mg	45 mgANZ 	50 mg	41 mg β受体阻滞剂制剂、剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25 mg, tid 50 mg, tid 琥珀酸美托洛尔12.5-25 mg/d 200 mg/d 比索洛尔1.25 mg/d 10 mg/d 卡维地洛3.125 mg, bid 25 mg, bid 慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12 ）:1076-95 标准治疗可选择治疗2007 中国慢性心力衰竭诊治指南Internal used only * * * * 心功能不全比索洛尔研究III CIBIS III 第一个验证CHF 开始治疗时，先使用ACEI 或先使用β受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临床研究入选了1,010 名患(NYHA II + III) 10/2002 ～05/2005, 平均随访：1.22 ± 0.42 年Circulation. 2005;112:2426-2435. 在死亡率/ 住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435 心功能不全比索洛尔研究III- CIBIS III 意向治疗(ITT) 人群无终点事件（% ）时间( 月) 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 HR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣效检验：P=0.019 6% 危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利比索洛尔显著降低轻中度CHF 患者猝死率时间( 月) 先用依那普利先用康忻TM 猝死发生率(%) P=0.049 46% 在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. CIBIS III 试验结果①单药治疗6个月,一级终点二组无差异; ②治疗1年后死亡率统计:不论6个月或1 年均显示比索洛尔组有提高生存率的趋势。研究结论①二组治疗效益、安全性无显著差异; ②比索洛尔组在用药初期有心力衰竭住院率增加趋势; ③比索洛尔组显示有提高生存率趋势。β受体阻滞剂VS ACEI 孰先孰后？何时开始治疗? 	CIBIS III 结果向既往指南中治疗心力衰竭应先用ACEI、后用受体阻滞剂的推荐提出了挑战。CIBIS III 证实，受体阻滞剂可以首先使用，其安全性和先用ACEI一样