病毒性肝炎南京大学医学院附属鼓楼医院　唐勤Tangqin57@126.com 病毒性肝炎在我国的危害病毒性肝炎在我国各类主要传染病中发病率最高卫生部统计资料：每年发生急性病毒性肝炎60—120万。甲型及戊型肝炎病毒人群感染率分别为80%、17%。我国丙型肝炎现症感染者约3000万（全球1.7亿），乙型肝炎病毒感染在我国已构成严重的公共卫生问题。乙肝是危害我国人民健康的严重疾病病毒性肝炎在我国的危害概述病毒性肝炎（Viral hepatitis）一组以肝损害为主的传染病多种嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊、）临床特点：乏力、纳差、肝肿大、肝功能异常、可有黄疸（无症状感染，常见）概述病理变化：肝脏炎症和坏死为主。不同传播途径：甲型、戊型——粪口途径传播乙型、丙型、丁型——血液、体液为主（胃肠外途径传播）不同的预后：甲、戊型——急性；乙、丙、丁型——慢性，肝硬化和肝细胞癌。病原学病毒性肝炎的病原体：肝炎病毒目前已知病毒性肝炎的致病因子有五种：甲型肝炎病毒（HAV ）乙型肝炎病毒（HBV ）、丙型肝炎病毒（HCV ）、丁型肝炎病毒（HDV ）戊型肝炎病毒（HEV ）。病原学（一）甲型肝炎病毒（HAV）嗜肝RNA 病毒．Heparnavirus 抵抗力较强耐受：60℃1小时。耐酸碱。室温下存活1周，贝类、污水、海水泥土中存活几月。-20 ℃-- -70 ℃几年有感染力，甘油-80 ℃可长期保存。（一）甲型肝炎病毒（HAV）灭活紫外线（1.1 瓦0.9 cm 深）1’余氯10－15 ppm，30’3% 甲醛5’100摄氏度1’动物中绒猴、黑猩猩易感，可传代。可体外培养：猴肾细胞中生长、复制、传代---致病性减弱—HAV 减毒活疫苗。甲性肝炎病毒（HAV）根据核苷酸序列的同源性：分7个基因型（中国I 型）血清型：能感染人的只有1个血清型1个抗原抗体系统Ig M 是诊断HAV 急性感染的指标IgG 是保护性抗体，是产生免疫力的标志（二）乙型肝炎病毒（HBV ）1965—Blumberg—澳大利亚抗原1967—Krugman—HAA 1972—WHO 定名—HBsAg 1970—Dane 电镜—HBV 完整颗粒-- Dane 颗粒1979—Galibert—HBV 全基因组序列（二）乙型肝炎病毒（HBV ）归属嗜肝DNA 病毒科，正嗜肝DNA 病毒属1．形态(感染者血清）1）Dane 颗粒(42 nm) –大球形颗粒、完整HBV 包膜（HBsAg）蛋白核心(环状双股DNA、DNAP、HBcAg、HBeAg) 病毒复制的主体2）小球形颗粒3）丝（核）状颗粒HBsAg “空心汤团”2.HBV 基因组结构及编码蛋白HBV 基因组（HBVDNA）3200bp 环状部分双股DNA( 长链/负链，短链/正链）HBV 基因组中4个开放读码区( ORF) 均位于长链—S 区--前S1 蛋白、前S2 蛋白、HBsAg C 区—前C 基因—HBeAg(1896 位变异）C 基因----- HBcAg 2.HBV 基因组结构及编码蛋白P 区—编码多种功能蛋白DNA-P 等，参与HBV 复制X 区---编码X 蛋白HBxAg—激活多种调控基因与HCC 有关HBV 基因组突变的临床意义S 基因突变P 区突变-- 前C 区突变C 区突变HBV 基因组突变---不仅影响血清学检测，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化重型肝炎及HCC 有关HBV HBV 抵抗力很强耐受一般浓度消毒剂灭活--100℃10 min ，高压、蒸汽动物模型—黑猩猩，细胞模型—HBVDNA 转染的肝癌细胞系（三）丙性肝炎病毒（HCV）HCV 是第一个利用分子生物学技术发现的病毒1989年Chiron 公司--逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA 互补的cDNA。黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属；单股正链RNA 病毒，直径36～62 nm，球形HCV 基因组有显著的异质性，同一基因组不同区段变异差别大（多变异病毒）抗- HCV 非保护性抗体，阳性为病毒感染标志（三）丙性肝炎病毒（HCV）按基因序列的差异将HCV 分为不同基因型，分布有地区性（中国—Ib) 准种特性（Quasispecies)—体内HCV , 由不同但紧密相关的基因群体组成,有优势株和非优势株HCV 对有机溶剂敏感动物模型—黑猩猩（四）丁性肝炎病毒（HDV）：RNA 病毒缺陷病毒，必需有HBV 存在才能复制。HDV 基因组为单股负链RNA （五）戊性肝炎病毒（HEV） RNA 病毒,属a 病毒亚组（alpha virus sub grup) HEV 基因组为单股正链RNA 对高热、氯化物敏感抗原抗体系统：抗- HEV-IgM 是近期内HEV 感染的标志，有早期诊断价值抗- HEV-IgG HEV 感染后可长期存在，可用于流行病学调查（六）其他相关病毒HGV TTV 流行病学甲型病毒性肝炎传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强2. 传播途径水平传播流行病学戊型病毒性肝炎戊型肝炎患者：急性为主发病前后10天粪排HEV 多（HEV Ag 出现——黄疸后4日粪中）流行特点：1暴发—粪便污染，散发-不洁食物2. 显性—成人3 .原有HB/ 晚期妊危险4.冬春高发发病机制与病理改变（一）发病机制1.甲型肝炎HAV -- 肠道病毒血症肝脏定位胆汁粪便HAV 早期肝损害轻—细胞免疫介导，体液免疫参与（非直接损伤肝细胞）发病机制与病理改变2.乙型肝炎:肝细胞病变取决于机体的免疫应答 1）HBV 进入肝细胞的过程：HBV—血液—肝脏—肝细胞复制：HBVDNA—细胞核-共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,ccc DNA) 为模版—完整HBV 特点：细胞核内有稳定的cccDNA 2）HBV 在体内的复制过程是一个逆转录过程（一）发病机制2.乙型肝炎3）HBV 损伤肝细胞的机理肝损害–以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV 本身无细胞致病性靶抗原—主要HBcAg;HBsAg 效应细胞—CTL（cytotoxic T lymphocyte); 识别功能—HLA (human leucocyte antigen} 多种细胞因子、肝细胞膜特异性脂蛋白等参与（一）发病机制2.乙型肝炎4)机体免疫反应不同导致临床表现各异免疫耐受期---病毒携带免疫功能正常--免疫清除—急性肝炎( HBV 可清除) 免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、基因突变逃避免疫清除、——慢性肝炎机体超敏—Ag-Ab- 激活补体细胞因子TNF、IL1、IL6、内毒素—肝细胞坏死、重型肝炎（一）发病机制3.丙型肝炎1 .HCV 之直接杀伤HCV 复制干扰细胞内大分子合成2. 宿主免疫因素: HCV 特异性TCL（CD8 + Tcell ），—攻击感染肝细胞，CD4 + Th cell—细胞因子—清除HCV 同时免疫损伤3. 自身免疫损伤4.细胞凋亡：HCV 感染—肝细胞Fas 表达，HCV 激活CTL 表达Fasl, （Fas 和Fasl 为一对诱导肝细胞凋亡的膜蛋白分子）二者结合--细胞凋亡（一）发病机制3.丙型肝炎与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主HCV 感染50%--85%慢性化HCV 感染慢性化机制：1。HCV 高度变异性（RNA 聚合酶无矫正功能，免疫压力—变异，准种毒株逃避免疫监视2。HCV 对肝外细胞的泛嗜性（PBMC 中）3.。HCV 血液低滴度--免疫耐受—感染持续（一）发病机制：4.丁型肝炎可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导HDV 本身及表达物对肝细胞直接作用宿主免疫反应5.戊型肝炎：与甲肝同，细胞免疫参与（二）病理改变lj 1。基本改变：肝损害为主，可有肝外器官损害—细胞变性坏死：炎性细胞浸润：是判断炎症活动度指标（TC,MC 等）间质增生：Kupffer 等细胞增生,细胞外基质增多，纤维化形成肝细胞再生：沿网架生长，可呈结节状2。各临床型肝炎的病理特点：1）急性肝炎acute hepatitis 				 （二）病理改变2。各临床型肝炎的病理特点2）慢性肝炎：病理诊断按炎症活动度（G:0-4) 和纤维化程度分级和分期（S:0-4) 见表3-1-1 病理诊断与临床类型关系：表3-1-2 3）重型肝炎：急性重型肝炎，亚急性重型肝炎慢性重型肝炎（二）病理改变2 .各临床型肝炎的病理特点4）肝炎肝硬化活动性肝硬化-- 肝硬化伴明显炎症假小叶边界不清静止性硬化--肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清5）慢性无症状携带( chronic asymptomatic carrier,AsC)—轻微病变多临床表现临床表现（一）潜伏期：甲型30 (2 w—6w)	 乙型90 (1 m—6m) 丙型45 (2 w—6m) 丁型4 w---20w 戊型45 (2 w—9w) (二）临床经过 1急性肝炎（acute viral hepatitis）病原体：HAV 和HEV 多见(各型病毒）（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV 和HDV 较少见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程2～3个月急性黄疸型肝炎（acuteicteric hepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常1 1急性肝炎（acute viral hepatitis）（1 ）急黄疸型肝炎(分三期，2-4 m）黄疸前期（持续1~21天，平均5~7天）起病：较急-甲、戊型；较缓-乙、丙、丁1. 毒血症状：发热、头痛、乏力四肢酸痛、上呼吸道感染症状2.消化道症状：食欲锐减、恶心、厌油、腹胀、肝区痛、3. 血清病样表现（乙型）皮疹、关节痛4. 肝功能：ALT 体征不明显，尿色加深1急性肝炎（1 ）急黄疸型肝炎黄疸期(持续2~6 w) 1.黄疸出现，日益加深：巩膜、皮肤黄染尿如浓茶皮肤瘙痒、大便色灰白1急性肝炎（1 ）急黄疸型肝炎黄疸期(持续2~6 w) 2. 发热消退, 消化道症状好转、3. 体征：肝肿大、压痛、叩痛、4.肝功能：ALT，SB、尿胆红素，恢复期（1-2 m) 症状、体征、实验室检查（2）急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝无黄疸、临床症状轻（类似黄疸型）、体征不明显肝功能损害轻可发生于各型病毒性肝炎，HBV、HCV 可转为慢性发病率高重要传染源1急性肝炎：各型特点急性甲型肝炎特点：HAV 隐性感染多于显性感染临床病例无黄疸型多于黄疸型预后:甲肝预后良好, 无慢性化倾向, 无演化成肝癌的危险, 发生肝衰竭者罕见. ：急性戊型肝炎特点1）HEV 体外抵抗力及传染性较HAV 低，发病无家庭集聚现象，暴发流行较多见2）急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；3）临床症状及肝损害程度较甲肝重；4）老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。急性丁肝的表现形式协同感染（co-infection）同一时间感染HDV 及HBV 重叠感染（super-infection）在HBV 感染的基础上感染HDV 慢性肝炎仅见于乙、丙、丁型肝炎急性肝炎病程超过半年或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg 携带因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常分为轻度/中度/重度慢性肝炎慢性肝炎实验室程度表3-1-3 项目轻中重ALT/AST ( 以3倍为参考) BIL ( 以2-5倍为参考) A ( 以3.5-3.2为参考) A/G ( 以1.4-1.0为参考) PTA ( 以70%-60%-40%为参考) 轻度慢性肝炎起病隐匿，症状轻（乏力、消化道症状，肝区不适）体征少（肝、脾轻度肿大、触痛）肝功能指标轻度异常常在体检时发现重度慢性肝炎症状明显而持续：乏力、有消化道症状纳差、腹胀、尿黄体征明显：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大毛