“It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but the ones most responsive to change”－Charles Darwin 生物药剂学生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(ADME 过程) 药物经消化道的吸收过程影响药物消化道吸收的因素药物方面影响 1. 药物的理化性质	解离度、脂溶性、晶型、旋光度 2. 制剂因素	崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺机体方面影响 1 ．胃排空及肠蠕动功能 2 ．血流量 3 ．首过效应（first-pass effect ） 4 ．药物转运蛋白P- 糖蛋白（P-gp ）的底物药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH 和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障　血眼屏障血脑屏障药物I 相生物转化反应的主要例子II 相生物转化反应的主要药物影响药物生物转化因素遗传因素肝药酶的诱导剂和抑制剂P- 糖蛋白其他因素	年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量生物药剂学研究内容的归纳总结群体药物动力学的基本原理及其应用研究群体药物动力学的目的- 更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征观察相关因素( 固定效应) 对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响药物动力学中群体、亚群体与个体的关系某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V) 与体重(BW) 呈正相关关系。普通药物动力学表达方法群体药物动力学表达方法i: 亚群体序号pop: 群体j: 个体序号 : 参数的个体间变异k: 浓度值序号: 模型误差( 个体内/ 实验间变异) 对药物体内过程可能产生影响的因素- 群体药物动力学的研究对象固定效应因素- 个体间差异随机效应因素- 个体间差异、个体内/ 实验间差异固定效应因素 - 可测量, 相对稳定生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好( 烟、酒、茶…) 等病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素- 年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素- 种族、嗜好、性别等对药物体内过程可能产生影响的因素- 群体药物动力学的研究对象固定效应因素- 个体间差异随机效应因素- 个体间差异、个体内/ 实验间差异随机效应因素 - 难以测量, 但符合某种分布特征个体间随机变异: N(0, 2) 个体内/ 实验间随机变异: N(0, 2) 个体间随机变异因素(Eta)  对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征- 正态分布与对数正态分布个体间随机变异: N(0, 2) Ppopi: 亚群体i 的参数典型值ij : 个体间随机变异Pij: 亚群体i 个体j 的参数个体值个体内/ 实验间随机变异因素(Epsilon) 所反映的模型误差个体内/ 实验间随机变异:N(0, 2) i: 亚群体序号Yobs ：观测值j: 个体序号 Ypred: 预测值k: 浓度值序号: 模型误差( 个体内/ 实验间变异) 药物动力学中的常用研究方法药物动力学中模型拟合常用算法个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion) 群体药物动力学的特点-NONMEM 法对于富集或稀疏数据组( r ich or sparse data set)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/ 个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/ 药效动力学相关关系（PK/PD ）的研究群体药物动力学的应用特殊人群临床药物动力学特征儿童用药婴幼儿和儿童与成人剂量的折算老年人的临床药物动力学妊娠期用药的药物动力学妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变哺乳期用药的药物动力学妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变其它特殊人群的临床药物动力学肥胖者体内药代动力学的特征疾病状态下的临床药物动力学特征－肝脏功能异常疾病状态下的临床药物动力学特征－肾脏功能异常疾病状态下的临床药物动力学特征－充血性心力衰竭和心肌梗死疾病状态下的临床药物动力学特征－内分泌疾病治疗药物监测临床监测药物品种群体药物动力学的模型化过程检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05) 逆向模型化建立最终模型(p<0.005) 最终模型的校验内部验证外部验证实验设计固定效应因素的背景分析环孢A 原始血药浓度- 时间曲线( 部分) 个体间/ 个体内变异模型模型化过程的过程CsA 最终群体药物动力学模型OBS vs. PRED & IPRED Inter-Indv Variability versus Covariates 　 Base Final Base Final NONMEM 法与刀切法计算结果的比较基础模型与最终模型预测误差的比较CsA 群体药物动力学模型的临床应用模型仿真个体化给药通过软件C-TDM 进行给药个体化Prediction Curves by C-TDM (single dose)- population, sub-population and individual predictions Simulation Curve by C-TDM w/ 90% C.I. 群体药物动力学的应用血药浓度- 时间曲线与志愿者背景信息基础模型中各固定效应因素之间的关系基础模型的选择（一、二、三室）基础模型的药物动力学参数基础模型的图形评价基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系体重因素对于V1 个体间变异校正前后的图形比较模型化过程最终群体药物动力学模型最终群体药物动力学模型的参数最终模型的图形评价最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线最终模型的内部验证以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数最终模型的外部验证建模组与验证组志愿者背景信息的比较血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系Drug Response Curves 1) Curve A 2) Curve B 	- 逆时针滞后回线(counter-clockwise hysteresis loop) 3) Curve C 	- 顺时针滞后回线(clockwise hysteresis loop) 2) Curve B-Counter-clockwise hysteresis loop 3) Curve C-Clockwise hysteresis loop Pharmacodynamic Model －Michaelis-Menten Equation Pharmacodynamic Model －Sigmoid model (Hill’s equation) Pharmacodynamic Model －Emax, EC50, and γC=0 C<>EC50 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model －Biophase for time delay in PD effect 药物- 药物间相互作用（Drug-Drug Interactions ）的研究 –瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PD 观测结果─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. 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Even now it is very competitive and difficult. 药物转运蛋白药物转运蛋白是影响一些药物自消化道吸收的一个重要因素。按转运的方式不同。摄取性转运蛋白（uptake transporter ）：有机阴离子转运蛋白（organic anion transporters ，OATPs ）、有机阳离子转运蛋白（organic cation transporters ，OCTs ）、二肽转运蛋白（dipep tide transporters ，PEPTs ）、核苷酸转运蛋白（concentrative nucleoside transporters ，CNTs ）和单羧化物转运蛋白（monocarboxylatecarriers ，MCTs ），多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance associated protein 1, MRP1), 其作用主要是促进药物向细胞内的转运，在药物吸收或重吸收，药物向组织转运等方面起重要作用，可以增加药物的吸收。外排性转运蛋白（efflux transporter ）: ATP 结合盒式（ATP binding cassette ，ABC ）转运蛋白家族成员, 多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance-associated protein2, MRP2) 和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP) 。P- 糖蛋白（P-gp ）是ABC 中最大的一个亚系，在许多组织如肠壁、胆管、肾小管、血脑屏障和肿瘤组织等中均有分布，是一种ATP 依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，限制药物的吸收，从而降低药效。在肠道内P- 糖蛋白主要位于小肠粘膜成熟的上皮细胞的刷状缘，且由胃肠道近侧端到远侧端逐渐增加。P-gp 在许多药物的吸收过程中起着很重要的作用，是因为它的作用底物范围非常广泛。肠P-gp 的表达存在明显个体差异，具有遗传多态性，是造成它所介