动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及治疗的热点问题山东省立医院心内科：董波博士本文学术指导: 上海第二医科大学附属仁济医院黄定九教授西安2005-9-13号学术会动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题（从内皮保护到稳定斑块) 一内皮细胞功能与斑块不稳定性AS 是一种慢性炎症疾病斑块不稳定性的病理基础斑块不稳定性发病机制五中西医治疗AS 及稳定斑块的进展血管病变—AS 及斑块不稳定性研究的四个热点问题一. EC 是AS 发生的基础与前提早期发病机制的问题:强调EC 功能异常重要性AS 是一个以VEC 损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程。.   （一）血管内皮细胞的功能1 调节血管舒张功能2 抗炎症功能及抗黏附功能3 调节脂蛋白代谢4 抗凝功能年龄：年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素，男性40 岁、女性55 岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退。肥胖：1 中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细胞产生氧化自由基增加2 脂肪细胞分泌炎症因子3 脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多吸烟：雪茄烟可引起ICAM －1 ，E 一选择素及VCAM －1 表达高血压：内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮损伤最新危险因素：( ATPIII 危险因素分层) 主要，独立的危险因素生活方式危险因素新兴的危险因素内皮损伤最重要进展：LOX-1 近年心新发现的内皮受体植物血凝素样OX-LDL 受体重要意义—内皮细胞最早标志物二AS 是一种全身炎症性疾病1.炎症不仅限制在某一个犯罪血管,而且在其他血管弥漫性的分布.抗炎治疗基础2 循证医学的证据3 抗炎症治疗的概念：4 炎症的诱因及炕炎症的方向：M  三斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出不稳定斑块是急性冠脉综合症及缺血性脑足中的基础问题提出的过程？？冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片不稳定性斑块与临床事件关系1 传统概念:斑块逐渐增大,狭窄, 消退斑块是重点2 现代概念:斑块稳定与否; ACS 病理发现不稳定性斑块与稳定性斑块的区别不稳定性斑块的特点斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。平滑肌细胞少。纤维帽薄,纤维帽易降解质脂核大动脉粥样硬化示意图（斑块）“血管内水饺”炎症稳定性斑块的特点斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）. 平滑肌细胞多。纤维帽厚,纤维帽不易降解质脂核小稳定性斑块M M 四斑块不稳定性发病机制(一) 基质金属蛋白酶( MMP) 导致斑块不稳定性的机制(二)炎症（巨噬细胞）导致斑块不稳定性的机制(三）冠脉痉挛MMP 导致斑块破裂的机制MMP 分类(1)胶原酶MMP-1 (2)明胶酶，分为MMP2(72KD) 和MMP9(95KD (3)基质分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，MMP 的作用：降解纤维帽MMP 导致斑块的不稳定性的证据Shah 等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP 具有分解纤维帽的功能，从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP 的表达及活性亦明显升高，AICS 的病人血清及单核细胞分泌MMP 的活性亦明显升高。Zymorgrphy 测定活性巨噬细胞导致斑块不稳定机制(1) 巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3 及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。（2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF 及MCP-1 的表达，加重斑块内局部炎症反应。(3) 巨噬细胞可通过NADPH 途径产生氧自由基，后者可氧化LDL 变为ox-LDL。（4）MC 在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII 可刺激SMC 产生IL-6、刺激EC 产生粘附分子。总之: 目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3 及MMP9 是导致斑块不稳定的主要原因其他炎性细胞与斑块不稳定性关系Ｔ淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC 调亡SMC: 分泌MMP2 \MMP3\MMP9 肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡EC: 粘附分子, EC 迁移更多影响斑块不稳定性的重要结论内皮细胞损伤在AS 发生及斑块不稳定性中起重要作用炎性与AS 斑块不稳定性密切相关基质金属蛋白酶( MMP) 是斑块破裂的主要因素五治疗模式的转变: 中西医结合治疗是根本（一）保护内皮细胞功能（二）稳定斑块中医理论指导心脑血管病变比较（一）络病学说（清）叶天士病机：络脉淤阻，络虚不容治疗：络以通为用（二）热毒学说：？？病机：热毒侵袭治疗：清与解；排与泻；调与补（三）脑心同治理论：赵步长病机：内皮损伤是AS 的前提；AS 是心脑血管病的共同病理基础治疗：保护内皮及抗AS 硬化；稳定斑块；脑心同治理论在当代发展历史背景(1)临床实践（2）科研证实：(五大功能）意义（1）指导脑心血管病变防治（2）预防和治疗心脑血管病一）、它汀类药物:非降脂功能包括改善内皮细胞功能，抗炎症功能抑制SMC 的增殖维持斑块稳定性。长期应用可减少心血管事件的发生，也可减少胆固醇正常的冠心病患者冠脉事件的发生。中药抗AS 研究进展（一）脑心通对微血管保护作用一.保护内皮功能的作用:可使No 明显升高, ET 明显下降;可使PGI2 升高, TXB2 下降.  1.改善血管内皮功能2.抑制血管内膜增殖3.解除血管痉挛4.保护内皮和微血管的完整性（二）脑心通对血液系统作用脑心通通过“血液系统”所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集与血栓形成4.改善血液流变学（三）脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1 研究 实验设计：24只新西兰大白兔随机分为高脂组(8只) ,脑心通组(8只)与正常对照组(8只);高脂组饲以高胆固醇饲料（1％胆固醇＋5％猪油的颗粒饲料）;脑心通组饲以高胆固醇饲料加脑心通(0.5 g/kg/d)，共喂养4个月。检测血管内膜，中膜变化免疫组化检测LOX-1 脑心通抗动脉硬化的进展：脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1 研究 组化：脑心通对AS 斑块稳定性作用：对MC 研究MC 中药:脑心通抗AS 的机制包括改善内皮细胞功能抗炎症功能降脂与抗凝维持斑块稳定性？AS 斑块不稳定性的研究最新进展Circulation 2003,108:1664 <<从易损斑块到易损病人>>有美国\德国\荷兰等50家医疗机构的50名科研专家写作而成. 易损斑块易损血液易损心肌易损病人结论(一）斑块不稳定性是ACS 及脑卒中病理基础（二）斑块炎症（巨噬细胞增多）及MMP 激活与斑块不稳定性发生密切相关。（三）脑心同治学说在预防与指导血管病变中有重要意义。（四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病方向。高脂组脑心通组对照组冠心病等危症包括-  糖尿病-  症状性颈动脉病-  腹主动脉瘤-  周围动脉疾病- 10 年冠心病的危险性>20%( Framingham 评分) JAMA 2001;285:2486-2497 冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的CHD  事件危险>20%。冠心病和冠心病等危症及治疗*  *  内皮功能障碍危险因素性别：雌激素雌二醇对内皮功能不全有逆转作用。使一氧化氮产生显著增加。抑制内皮细胞黏附分子表达抑制SMC 细胞增殖循证医学证据：内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素糖尿病：就是心血管疾病1 氧化应急概念：高血糖刺激血管细胞，产生氧自由基2 糖基化血红蛋白等代谢产物 内皮功能障碍危险因素代谢综合症两大热点内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生炎症反应、内皮损伤2型糖尿病IGT 高胰岛素血症b- 细胞失代偿微血管并发症中心性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常生活方式危险因素肥胖（BMI ≥30 ，我国≥28 ）缺乏体力活动致动脉粥样硬化性饮食新兴的危险因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量异常脂质核单核细胞侵入内膜, 变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞早期斑块形成激活的巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修复型脂质核外膜外膜脂质核*  * *  * *