护肝药物点评浙江大学医学院传染病学教研室肝病的治则重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药物根据不同的临床类型：急性肝炎、重型肝炎、肝癌——“护肝”治疗为主慢性肝炎(活动期) ——抗病毒治疗结合“护肝”治疗护肝药物分类降酶为主退黄为主改善微循环改善肝细胞代谢(解毒) 促肝细胞再生抗肝纤维化一、降酶为主——五味子制剂木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期) 适应症：慢肝(轻中度) 的心理治疗不提倡——急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂↑)及AST↑副作用：胃刺激ALT 反跳，AST 持续异常，少数出现黄疸病理改善不同步，动物肝纤维化？近年认识：适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状一味增加降酶药并非有益不能替代抗病毒治疗避免多种五味子类药物联用五味子制剂常用品种联苯双酯滴丸护肝片——五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉五酯胶囊健肝灵——五仁醇肝加欣——五仁醇、动物胆汁粉双环醇(百赛诺）——五味子丙素保肝降酶方面疗效全面而显著各种原因引起的转氨酶升高难治性或不明原因的转氨酶升高其他肝酶的升高反跳率低用法单独使用：25 mg tid，疗程6个月以上必要时加至50 mg tid 联合用药——联用其他保肝降酶药或抗病毒药（剂量、疗程同上）序贯治疗——在拉米夫定减量至停药期间合用百赛诺1-2个月（剂量、疗程同上）抗病毒方面剂量建议25-50 mg tid (50mg 疗效更佳）已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量50 mg tid 疗程建议一年以上（一般为一年到一年半）抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势提倡：和其他抗病毒药物联合和序贯用药注意事项减量停药建议疗程期满(6-9个月) 减至25mg bid(1-3 个月) 无反跳再减至25 mg qd (1-3 个月) 无反跳可停药提高疗效的因素病程少于5年未经足疗程的抗病毒治疗ALT>200IU/L DNA 低拷贝剂量(50 mg 更佳)、疗程(有延长趋势) 用药期间转氨酶升高继续用药：一般情况良好，总胆红素<35 umol/L, 转氨酶<10倍正常值直接停药：并作相应处理降酶为主——甘草甜素(甘草酸) 甘草次酸抗炎作用机理——竞争类固醇代谢酶甘草次酸药理作用保护肝细胞膜抗炎作用免疫调节作用抑制病毒增殖类固醇样作用甘草甜素常用品种甘草酸单胺(甘利欣) 甘草酸二胺(强力宁) ——α体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸复方甘草甜素(美能) ——β体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸其他：苷力康等体与体甘草酸的差别体甘草酸药理作用(抗炎)强——同时抑制磷脂酶A2、补体C2 体甘草酸毒性小——无心肌损害、心律失常、心肌溶解坏死等近年认识降酶疗效：确切副作用：长期大量用药时可能出现(尤高龄患者) —伪醛固酮症(低血钾、浮肿、血压上升)：合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果—休克(特异体质者) —皮疹巩固疗效：不应骤停，宜减量维持增强疗效：与多种药物联合报道↑无效处理：不宜盲目增量或同类联用降酶为主——水飞蓟素菊科草本植物(原产南欧/北非民间草药) 常用品种：复方益肝灵——水飞蓟素+五仁醇西利宾胺水林佳利加隆——德国水飞蓟素种子二、退黄为主——苯巴比妥(鲁米那) 机理：诱导：胞内Y 蛋白(胆红素转换)、UDPG 转移酶(结合)、毛细胆管膜Na/K-ATP 酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸↑) 适应症：肝内胆汁郁积，移换酶活性低下( Gilbert 、肝炎后高胆红素血症等) 注意：长期应用有肝损可能(重症不宜) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶(迪先)或消胆胺用法退黄为主——腺苷蛋氨酸(思美泰) 内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成参与两大重要生化反应-----转甲基和转硫基思美泰用途——特异性治疗肝内胆汁郁积—病毒性—毒物性、药物性—酒精性—自身免疫性—代谢性（妊娠性）注意：中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨↑(昏迷)者忌胃肠：烧心感(酸性)，两餐间整粒吞服十二指肠崩解退黄为主——门冬氨酸钾镁机理：门冬氨酸——结合氨成门冬酰胺钾镁——借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环品种及注意点：品种：益乐、潘南金常用于急黄肝。注意：钾含量，肾衰慎退黄为主——熊去氧胆酸(优思弗) 机理：双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐肠-肝循环) 应用及注意点：PSC/PBC 疗效确切忌铝剂/消胆胺(影响UDCA 吸收) 孕妇忌血胆汁酸↑？退黄为主——苦参素中药苦豆子中提取的一种生物碱草药中有效成分被纯化的“三素”之一苦参素简介植物单体——氧化苦参碱(98%) 分子量282，分子式C15H22O2N2，结构式：N 位加氧离子：血药、肝靶向性、安全性、升白常用品种：天晴复欣博尔泰力奥麦特林(软胶囊) 苦参素药理作用抗病毒：抑制HepG www.book118.com 细胞分泌HBeAg( 93%)和HBsAg( 63%) 降低HBV 转基因小鼠肝脏内HBsAg 及HBeAg 含量免疫调节：增殖/抑制双向调节，有助于打破免疫耐受保肝作用稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢对暴发性肝衰竭(小鼠)：抑制巨噬细胞释放TNF- 等细胞因子阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡(减少Fas/FasL 表达）抗纤维化：抑制胶原活动度( TNF- 、IV-C、HA 等) 升高白细胞：机制不明，可能与促进骨髓细胞增生有关注意：胆碱脂酶下降退黄为主——其他中成药机理：清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸) 针剂—苦黄(苦参、大黄) —茵栀黄(茵陈、栀子、黄芩、金银花) —岩连黄—舒肝宁(茵栀黄、灵芝) —麝香注射液(金威再生，麝香、郁金、冰片、薄荷脑等) 注意点：常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应退黄为主——其他中成药口服制剂：八宝丹胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七等) 克癀胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等) 熊胆胶囊大黄蔗虫丸(熟大黄、土敝虫等) 龙胆泻肝颗粒(龙胆、柴胡、黄芩等) 三、改善微循环机理：双向调节血管张力(解痉/维持低阻力) ——受体激活，和/或血栓素( TX)B2 合成↓改善血液流变性：TX-A2 合成↓抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘常用品种：西药制剂：654-2 前列腺素E1( 凯时，赛尔，保达新，勃乐斯) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素中药制剂：复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁(银杏叶) 葛根素(普润葡萄糖液，博迈注射液) 生脉——红参(君)、麦冬(臣)、五味子(佐) 参芪扶正注射液、三七总皂甙(血塞通) 蝮蛇栓酸酶、龙血竭改善微循环——凯时(前列地尔) 载体靶向药物（脂微球载体制剂）药物转运系统( DTT) 脂微球的结构改善微循环——凯时(前列地尔) 作用：—改善微循环(双向调节) —改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤—护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化—抗炎：阻止免疫细胞释放TNF 等；抑制Ag-Ab —利尿排钠注意点：—无脏器选择性(副作用大，可合用激素) —半衰期短(需持续给药) 改善微循环——肝素类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂作用：—降粘防肝窦微血栓形成，肝血供↑，微细胆管排泄↑—其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) 近年认识：—提高疗效：合用低分子右旋糖酐—新品种：低分子肝素钠(速避凝、栓复欣、吉派啉) 特点：抗Ⅹa 因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍四、改善肝细胞代谢及解毒——还原型谷胱甘肽（GSH ）分子结构：γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸品种：古拉定泰特阿拓莫兰凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物) 跨膜转运和药代动力学- GT：GSH 跨膜转运的关键酶药动学特点：快速进入细胞——5 分钟细胞内发挥作用血浆中迅速降解——15分钟不影响其它药物的使用应用背景吞噬细胞侵润大量氧自由基弥散进入肝细胞损伤生物膜、蛋白质、DNA 肝细胞死亡氧化应激吞噬细胞核转录因子Kappa B 激活TNF- 等合成增加肝细胞损伤临床应用——急性肝炎主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性肝损伤临床应用——慢性活动性肝炎（1）减轻肝细胞氧化损伤Kupffer 细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞主要致炎因子：自由基和细胞因子( TNF- 等) 作用机制：清除自由基，抑制Kupffer 细胞合成过多的细胞因子临床应用——慢性活动性肝炎（2）加强肝细胞解毒功能临床应用——慢性活动性肝炎（3）加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应临床应用——慢性活动性肝炎（4）预防肝纤维化氧化应激NF-KB 激活Kupffer 细胞发挥效应星状细胞激活肌成纤维细胞纤维化产生临床应用——慢性活动性肝炎（5）预防肝细胞癌变吞噬细胞激活O2- 、H2O2、HOCl 邻近细胞长时间DNA 损伤DNA 突变几率增加外源性GSH 细胞内GSH DNA 损伤明显减轻DNA 突变几率降低临床应用——重型肝炎对抗内毒素引起的肝细胞损伤内毒素细胞色素P450 水平氧自由基内毒素激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子外源性GSH 肝细胞内GSH 清除氧自由基，抑制吞噬细胞NF-KB 显著减轻内毒素肝损应用体会：尽早——保护未受损的肝细胞足量——对应于强烈的氧化损伤多次——持续发挥药效GSH 临床适用范围急慢性肝细胞损伤——病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等肝细胞功能紊乱肝纤维化肝细胞癌变改善肝细胞代谢及解毒——雅博思(阿波莫斯) 作用：( L- 鸟氨酸- L- 门冬氨酸) —降氨—降酶(清除自由基) —退黄(增加胆红素摄取、排泄) (37例重肝TBiL 461 →98.5 ,HGF 对照组435.4→166.1) 注意点——肾衰慎用改善肝细胞代谢及解毒——能量制剂共同作用——参与细胞代谢、产能、解毒—1,6-二磷酸果糖机理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态；改善细胞氧供及微循环不足：不易进入肝细胞、肾损？—怡新力( ATP+CoA+ 胰岛素4 U) —贝科能(复合辅酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) —肌苷(次黄嘌呤核苷)/葡萄糖液(百能) 机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：①使无氧酵解→有氧氧化；②防止细胞酸中毒改善肝细胞代谢及解毒——其他制剂维生素类：—E( 抗氧化)，B、C( 解毒)；水溶性Vit(V 佳林、九维他) 肝太乐(葡萄糖醛酸内酯) 理倍奥(二异丙胺、葡萄糖酸钙) —提供甲基(合成卵磷脂、B12、叶酸、肌酸、核酸)；祛脂双糖制剂：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣) 五、促肝细胞再生——肝细胞生长素作用：—蛋白合成↑(刺激DNA)，能量代谢↑—免疫(吞噬细胞)↑—抗毒(降低内毒素并阻断其诱生TNF，抗脂质过氧化) —抗纤维化近年认识：—暴肝否定( HGF 高正常人20倍，且来不及奏效) —与甲胎蛋白相关性？品种：促肝(乳猪)、威佳(乳猪)、因必斯(乳猪)、肝复肽(小牛)、肝乐宁、圣泰(小牛血清)、江世肝宁片促肝细胞再