发病机制（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统启动步骤：组织因子（tissue factor,TF ）释放,并与Ⅶ因子结合。原因：组织损伤释放TF VEC 损伤表达TF （感染）组织因子（TF ）：是由263 个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。组织组织因子活性（μ/mg ）肝脏10 肌肉20 脑50 肺脏50 胎盘蜕膜2000 常见于：1. 产科意外：约占DIC 病例的8.6~20% 见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等其中羊水栓塞最为常见。2. 外科手术及外伤：约占12.7~15% 见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤挤压综合征3. 肿瘤组织大量破坏：约占20~28.3% 多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC 。4. 感染性疾病二、血管内皮细胞受损，激活Ⅻ，启动内凝系统 启动步骤：Ⅻ因子活化原因：异物入血，激活ⅫVEC 损伤，胶原暴露，激活Ⅻ机制：1 ）固相激活：因子Ⅻ与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）2 ）液相激活：液相激活又称酶性激活，Ⅻ和Ⅻa 在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成Ⅻa 和碎片Ⅻf ，称液相激活。三、血小板被激活，血细胞大量破坏 1. 血小板被激活血小板在凝血过程中的作用⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。原因：血管内皮细胞损伤机制：血小板激活粘附，聚集，释放影响DIC 发生发展的因素一.单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使DIC 的形成。如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、全身性Shwartzman 反应（gneralized shwartzman reaction,GSR) 二.血液凝固的调控失调血管内主要存在的两种抗凝机制：⑴. 蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C ⑵. 蛋白酶抑制物类抑制机制：抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）组织因子途径抑制物（TFPI ）⑵PS ：血管内皮细胞或血小板膜上有一种含γ- 羧基谷氨酸的蛋白质，即是PS ，目前认为PS 是作为APC 的辅酶而起作用的。 作用：①. 加速APC 对Ⅴa 的灭活： ②. 对补体的作用：PS40% 以游离形式存在，具有抗凝活性，60% 与C4bP 形成复合物，失去抗凝活性，而C4bP 是急性时相反应蛋白。2. 抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）减少：血浆中最重要的抗凝物质就是AT-Ⅲ和肝素，约占全部抗凝血酶活性的75% 。机制：AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而Ⅱa 、Ⅶa 、Ⅸa 、Ⅹa 、Ⅻa 的活性中心均含有丝氨酸残基。肝素作用于AT-Ⅲ的Lys 残基可大大增强其抗凝活性肝素—AT-Ⅲ—Ⅱa 另外，组织因子途径抑制物（TFPI ）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制Ⅶa/TF 、Ⅹa 。3. 纤维蛋白降解产物（FDP ）的形成概念：纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg ）或纤维蛋白（Fbn ）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP ）。A B 肽D Fb(g)n Y X 片段E D 作用：抗凝X.Y 碎片：与FM 聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成Y.E 碎片：抗凝血酶作用D 碎片：抑制FM 聚合大部分FDP ：抑制血小板粘附、聚集FDP 的检查w 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test ，3P 试验）正常：（－）DIC ：（+）意义：检查FDP X 片段的存在。w D—二聚体检查D—二聚体（D-dimer ，DD ）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn ）的产物DIC 诊断的重要指标，是反映继发性纤溶亢进的重要指标AT-Ⅲ(Arg—×—Ser) （Ser——）Ⅱa 三、肝功能严重障碍正常肝脏能合成凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ），也可灭活Ⅸa 、Ⅹa 、Ⅺa 、等，并能合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC 、AT-Ⅲ、纤溶酶原）。所以重症病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生严重紊乱。1. 合成AT-Ⅲ、PC 、纤溶酶原减少2. 肝细胞灭活Ⅸa 、Ⅹa 、Ⅺa 能力下降3. 肝炎病毒等激活凝血因子4. 肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF ）样物质四、血液的高凝状态是指血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态。1. 妊娠⑴血小板及凝血因子↑（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ）⑵抗凝及纤溶物↓（AT-Ⅲ、t-PA 、u-PA ）⑶来自胎盘的纤溶抑制物↑（纤溶酶原活化素抑制物PAI ）注：纤溶酶原活化素包括t-PA 、u-PA ①组织纤溶酶原激活物（t-PA ）几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA ，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF 等都可使t-PA 从内皮细胞释放。功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解，形成具有活性的纤溶酶。灭活：在肝脏。DIC 时，常伴有继发性纤溶系统激活，这是因微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA 从内皮细胞释放。②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA ）尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激酶一般是指高、低分子量尿激酶的混合物。产生部位：目前认为泌尿生殖系上皮细胞是u-PA 的主要产生部位。功能：与t-PA 一样，另t-PA 与u-PA 有协同激活纤溶作用。纤溶酶原活化剂抑制物（PAI ）产生部位：血管内皮细胞功能：使t-PA 活性降低破坏途径：APC 、凝血酶均可中和PAI 2. 酸中毒⑴酸中毒→损伤VEC→启动内、外凝系统⑵当PH 值↓时：肝素抗凝活性↓凝血因子活性↑血液高凝血小板聚集性↑3. 抗磷脂综合征（APS ）自身免疫性疾病，患者血清中存在APA ，APA 是迄今所知可直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节：⑴损伤血小板和内皮C膜→带负电荷磷脂暴露血液处于⑵抑制PC 活化或抑制APC 活性高凝状态⑶使PS↓五、微循环障碍休克→MC 障碍→血液淤滞→红细胞聚集、血小板粘附酸中毒及内皮细胞损伤肝、肾血供↓→凝血、纤溶产物清除↓六.纤溶过度抑制纤溶蛋白溶解系统活性受抑→微血栓不易分解→促进DIC 的形成见于：不恰当地应用EACA 、PAMBA 典型DIC 的3个时期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期凝血纤溶系统激活，凝血酶微血栓形成凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP 产生；实验室检查血液凝固性升高降低降低凝血时间血小板粘附性血小板，Fg 凝血酶原时间延长凝血时间延长血小板，Fg , FDP ，3P 试验阳性凝血酶时间延长急性DIC ，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。分型：急性型1. 按发生快慢分亚急性期慢性型2. 按代偿情况分：失代偿型代偿型过度代偿型- 凝血因子消耗>生成消耗=生成消耗<生成- DIC 程度急，重轻慢性, 恢复期- 症状典型不明显不典型实验室检查凝血因子↓无明显异常凝血因子↑DIC 的临床表现---- 出血、休克、器官功能障碍、贫血。一.出血发生率高达84%~88% ；机制：1. 凝血物质的消耗2. 纤溶系统激活：（1）KK 激活纤溶酶（2）t-PA 合成和释放↑FDP * 讲授内容概述病因和发病机制诱发因素分期机能代谢变化---- 临床表现弥散性血管内凝血disseminated intravascular coagulation DIC 催化作用变化的方向磷脂表面阶段血纤维形成Ca 2+ PF3 ⅤCa 2+ ⅩⅡⅩⅡa ⅩⅠa ⅩⅠⅨa PF3 ⅧCa 2+ ⅦⅢⅩⅩⅩa S K PK HMWK Ca 2+ ⅠⅠa Ⅰa Ⅰa Ⅰa Ⅰa Ca 2+ ⅡⅡa ⅩⅢⅩⅢa ⅩⅠ表面激活内凝系统外凝系统（传统通路）（选择通路）血液凝固机制凝血旁路凝血过程三个阶段：内凝途径外凝途径凝血活酶形成（Ⅹa ⅤPL Ca2+ ）反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转化凝血酶生成诱导血小板的不可逆聚集激活Ⅻ、ⅩIII 激活纤溶酶原，增强纤溶系统活性纤维蛋白生成DIC 病因如内毒素等Ⅻ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ⅻa 激肽释放酶原纤溶酶激肽释放酶激肽原激肽低血压激肽的激活ⅫⅫa Ⅻf 激肽释放酶原激肽释放酶激肽原激肽纤溶酶原活纤溶酶原化素原活化素纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白（原）FDP C1 C1a C3 C3a 凝血系统激肽系统纤溶系统补体系统凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系凝血抗凝血1. 内源性凝血系统（Ⅻ因子激活开始）2. 外源性凝血系统（TF 因子激活开始）3. 旁路途径1. 完整的血管内皮；2. 血流速度相对较快；3. 单核吞噬系统作用；4. 生理性抗凝物质；5. 纤溶系统。DIC 的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！概念：致病因子激活凝血系统血液凝固性微血栓形成凝血因子血小板激活纤溶系统血液凝固性出血微循环障碍休克器官功能障碍微血管病性溶血性贫血DIC 的本质是什么？凝血功能异常！血液凝固性先升高---- 表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低---- 表现为出血。DIC 的病因一、急性感染1. 细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。2. 病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3. 立克次体：斑疹伤寒。4. 其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。二、妊娠并发症羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。三、恶性肿瘤转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。四、血液病白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。五、大量组织损伤严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生DIC 问：为什么产妇容易发生DIC ？机制：ⅫaⅩa ⅦⅦa TF Ca2+ ⅩⅩa ⅨⅨa (+) (+) 传统通路选择通路Ⅶa 激活Ⅹ因子的活性可因TF 的有无相差40000 倍组织损伤PK Ⅺ、HMW-K PK Ⅺ、HMW-K Ⅻ（Ⅻa) 负电荷PK KK Ⅻa 、Ⅻf Ⅻ、Ⅻa （正反馈）注：细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启动外凝途径。胶原vWF 血小板GpⅠb →血小板黏附并被激活表达血小板膜糖蛋白→GpⅡb/Ⅲa+ 纤维蛋白原+ GpⅡb/Ⅲa （GpⅡb/Ⅲa) （搭桥作用，使血小板聚集）血小板结构血小板细胞骨架蛋白再构筑表达“配体诱导的结合部位”（血小板