目前帕金森病药物治疗存在的问题北京医院神经内科陈海波背景六十年代后期左旋多巴引入PD 的治疗大大改善症状延长患者寿命，降低死亡率左旋多巴的远期副作用----运动并发症运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍运动并发症的发生率问题1 :  左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？争论1  有毒性：实验室：LD 对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa 浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。争论2 有毒性：部分研究显示，L - dopa 增加了对MPTP 和6- OHDA  处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa 未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD 的情况，PD 时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。目前的结论：没有确切的证据表明LD 对PD 患者的黑质神经元具有毒性作用，从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。问题2：左旋多巴使用的原则——细水长流，不求全效体外实验证据：高剂量LD100-250umol/L 增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L 减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生 导致运动并发症的关键— 纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物多巴胺自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的证据间歇性给予灵长类PD 模型L-dopa，引起了疗效减退。L-dopa 和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP 处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。证据在猴PD 模型中，脉冲样给予L - dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin 和△FosB) 上调。运动并发症的对策寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型加用其他药物，减少多巴用量加用COMT-I 问题3：在起用LD 时是否一开始就给予控释剂型？缘由：临床证实：在长期服用LD 后出现运动波动，改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。不应一开始就用控释剂型（Sinemet CR；Madopar HBS）理由：1.改用控释剂型,需增加剂量的30%±。2.价格昂贵。3.没有提供额外的临床改善。一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。问题4：早期PD 病人在出现功能损害需症状治疗是首选：1. LD? 2. 多巴胺受体激动剂? 多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD  的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭48h ) 不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为PD 后首先使用激动剂培高利特可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3% LD 组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9% Ropinirole  Ropinirole 起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole 者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD 组（36%）Pramipexole 非麦角类D2 和D3 受体激素一项对比研究（2年，双盲随机）Pramipexole 组最终平均剂量2.78 mg/d  48%加用开放性LD 剂量264 mg/d LD 组平均剂量509 mg/d （36% 加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率Pramipexole 组28% LD 组51% 试验终点时异动症发生率Pramipexole 组10% LD 组31%  DR 激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole 减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole 或CY208 能迅速引起异动症与LD 类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少DR 激动剂的神经保护作用实验室证据与LD 相比，溴隐亭和Ropinirole 明显降低MPTP 处理的猴模型异动症的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和6- OHDA 的毒性作用Ropinirole  能保护黑质神经元增加SOD 转基因鼠的存活率DR 激动剂保护作用机理—假说减少了LD 用量，使LD 介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2 自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN 的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性DR 激动剂用药方法多数医生选择从小剂量开始逐渐确定到适宜剂量，以避免各种近期副作用。多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种DA 激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费药LD 为公费药。问题5  安坦的滥用抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD 状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD 症状，抗胆碱药物则减轻PD 症状，支持这个观点。副作用—中枢性记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症—口面部更易发生副作用—周围性口干视力模糊—青光眼慎用便秘恶心尿储留—前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓适用范围多用于较年轻的患者（≤60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常问题6：关于保护性治疗神经保护的环节病因和发病机制--最为理想细胞死亡凋亡过程本身病因---流调结果散发性PD--- 环境因素起重要作用。危险性增加的因素：住在农村吃井水杀虫剂木浆厂MPTP 感染锄草剂MAO-B 抑制剂--- Selegiline  selegiline  机制1：MPTP  MAO-B MPP+ Selegiline 抑制MAO-B，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS) 具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2 Selegiline 临床研究----- DATATOP  推迟残障发生，推迟LD 的使用。延缓运动症状和体征进展。Selegiline 临床研究与LD 合用增加了死亡率不能阻断疾病进展*  *  2000 5 45%异动Rascol 等30%异动1996 2 50%剂末DATATOP 56%异动1994 5 40%剂末Montastruc 等55%异动1994 5 41%剂末Hely 等54%异动1986 6 52%剂末Roewe 等25%异动1984 5 10%波动Rajout 等年代观察时间（年）发病率研究0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规的治疗时间( min) 血浆中的左旋多巴( ng/ml) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴WHY :  非生理性的刺激（脉冲样的）正常*