文件系统、质量管理系统的自检北京齐力佳科技有限公司吴军2006 年9月6日长沙主要内容●第一单元文件系统的自检- 规范对文件的要求- 如何实施文件管理- 如何进行文件系统自检- 案例分析●第二单元质量管理系统的自检- 规范对质量管理的要求- 如何实施质量管理- 如何进行质量管理自检- 案例分析第一单元文件系统的自检●规范对文件的要求●为什么要建立文件系统●文件的作用第一部分规范对文件的要求☆EUGMP 关于文件的条款☆FDAGMP 关于文件的条款☆WHOGMP 关于文件的条款☆SFDAGMP 关于文件的条款。EU GMP 关于文件—Chapter4 4.1 确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。制备处方、工艺过程及包装规程-- 描述所有起始物料及工艺及包装操作。程序-- 指导进行某个操作，如清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作记录-- 提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。4.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5. 文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。EU GMP 关于文件—Chapter 4 4.7 填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8 每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords 或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。质量标准4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料、包装材料的质量标准4.11 原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a). 材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论; 批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张；b). 取样及检验描述，或参考的程序；c). 按可接受限度要求定性定量；d). 贮存条件与注意事项；e). 最大贮存期限，复检FDA 关于文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：文件批准、发放文件变更cGMP 211.100 成文的规程偏差编写为包装药品的均一性、含量或获效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内容全部要求。这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查和批准。在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。WHO GMP 关于文件良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP 的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法：保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部资料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。SFDA GMP 关于文件药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销或已过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。制定生产管理文件和质量管理文件的要求：- 文件的标题应能清楚地说明文件的性质- 各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期- 文件使用的语言应确切、易懂- 填写数据时应有足够的空格- 文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名GMP (98) 对“文件”的检查条款要求6101	 企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录6102	 企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录6103	 企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录6104	 企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录6105	 企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录6201	 企业是否制定产品生产管理文件，包括:工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录，其内容是否符合规定。6301	 企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件：物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程：产品质量稳定性考察：批检验记录等。其内容是否符合规定。文件管理的基本要求：实施GMP 必须有良好的文件系统文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。为什么要进行“文件管理”良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。GMP 的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定;每一行为的结果都有文件加以记录。质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。批的历史应具有可追溯性GMP 的基本精神一切行为有标准一切行为以书面作业为准则有防范未来任何可能造成污染或失误的措施证明如此做法是有效与正确的定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为GMP 的实施的基础文件管理的目的文件的作用规定、指导生产活动的依据；记录、证实生产活动的依据；评价管理效能的依据；保证质量改进的依据；员工工作培训的依据；文件是……文件是一个产品每天工作的一部分“if it is not documented, it is not done!!!”是法规的要求，是安全措施文件是质量保证活动的基石第二部分：如何实施文件管理文件与生产质量管理活动的关系文件管理系统的重点工作GMP 文件部分检查中发现的问题文件GMP 概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。如何实施文件管理按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。文件管理系统的重点工作（1）建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性- 有一套完善的文件体系、规范、指导、证实生产、质量管理活动；- 文件目录是否完整、文件分类便于识别；- 所制的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP 条款要求，包括: - 厂房设施、设备管理制度- 物料管理制度- 卫生管理制度- 验证管理制度- 文件管理制度- 生产管理制度（生产工艺规程、SOP 、批生产记录）- 质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定性考察、批检验记录等）- 其他管理制度（职责、培训等）文件管理系统的重点工作（2）建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性- 制定相应的文件管理程序- 文件实施前由授权人审批适用性：- 防止使用失效或作废的文件，防止误用：- 工作需要的场所应能得到相应的文件的有效版本：- 保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识：- 文件的更改要对更改的内容的审批、更改防方法、更改的标识要进行控制。文件控制流程文件管理系统的重点工作（3）文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性- 文件的制定要结合实际的需要- 文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述：- 文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强；- 文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件；- 文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。文件管理系统的重点工作(4) 设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”- 指导生产管理、质量管理活动的有效执行；- 证实生产管理、质量管理活动过程和结果；- 便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。- 记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性- 记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载、能够进行证实和追溯。GMP 现场检查文件部分缺陷缺陷分析6501 文件的制定是否符合规定（缺陷出现79.4% ）文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP 水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：- 文件可操作性较差- 流程描述与实际不符- 缺乏异常情况下处理流程- 文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见- 文件发放控制体系不严密，随意变更。- 未定期进行文件复审案例分析—不合格品管理及处理自查：《不合格品处理程序》评审意见—？……案例分析—不合格品管理及处理思考文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果假设法列举—1 、—2 、—…….. 缺陷分析对记录及时性和保留时间的规定不全面（1）WHO15.8 条款和欧盟4.8 条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”（2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录保留的时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。缺陷分析对记录及时性和保留时间的规定不全面（3）我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录，批生产记录，检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。为杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。缺陷分析检验的原始记录问题检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件—缺仪器的名称和编号、仪器的主要参数—对照品的批号、含量和来源—滴定液的名称和浓度及校正值—实验的时间、温湿度等—缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据记录不规范，数据不原始—缺应有的恒重数据、空白数据—关键数据的涂改未盖校正章—记录照抄标准—实验操作和实验的现象未进行记录描述缺陷