2009-04 质量控制与质量管理每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。* 2009-04 质量控制与质量管理应定期将杂质分布图与注册申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。* 2009-04 API 中的杂质Solvents 溶剂Water 水Metals 金属Salts 盐Organics 有机物Byproduct 副产物Degradants 降解物Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反应物, 中间体, 催化剂, 配价物, 添加剂An impurity is any component present in the intermediate or API that is not the desired entity 杂质是出现在API 或中间体中的任何不被期望产生的物质。* 2009-04 API 中的杂质Impurity profile (identified and unidentified) for API should be established 应建立杂质概况( 已鉴定的和未鉴定的) identity (or some qualitative analytical designation) 鉴定(或定性分析) range observe d 监测范围classification (inorganic, organic, solvent, etc) 分类(有机,无机,溶剂等) Impurity profile is for typical batch produced by specific controlled production process 杂质概况乃是针对由特定控制过程所生产的批次Normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue source. Biotech covered in ICH Q6B 对于来源于中草药或动物组织器官的API 通常不要求建立杂质概况。生物技术方面的有关问题在ICH Q6B 中会有专述。* 2009-04 API 中的杂质Impurity profile for API API 的杂质概况compared at appropriate intervals vs profile in regulatory submission or historical data 定期与注册的杂质概况或历史数据对比。to detect changes resulting from modifications in raw materials, equipment operating parameters, production process 监测由原材料, 设备操作参数, 生产工艺的改变所带来的变化。* 2009-04 Importance of Impurities to API ProductionAPI 生产中杂质的重要性Generally more potential residues or contaminants in API production than dosage form production 一般而言,API生产比制剂生产有更多潜在残留和污染的可能。Presence of precursors and by-products in APIs may be more serious than an excipient residue present in dosage forms API 中的前体和副产品比制剂中的赋形剂残留更为严重。* 2009-04 历史教训任意变更生产工艺产生新的杂质，产生重大的安全问题。* 2009-04 Presence of Impurities in APIs L-Tryptophan TragedyAPI 中的杂质:L- 色氨酸惨案Changes in one manufacturer’s bacterial fermentation - purification steps for producing the amino acid inadvertently introduced a trace contaminant, at a concentration < 0.1% 一家厂商改变了细菌发酵- 生产氨基酸过程中的提纯步骤, 不经意间引入了痕量污染: 浓度小于0.1%。* 2009-04 Presence of Impurities in APIs L-Tryptophan TragedyAPI 中的杂质:L- 色氨酸惨案Impurity correlated with the outbreak of eosinophilia-myalgia syndrome (EMS) in persons who repeatedly consumed the amino acid as a dietary supplement 跟嗜曙红细胞增多症(EMS) 爆发相关联的杂质在人体内不断的消耗氨基酸作为其饮食的补充。* 2009-04 More than 1500 reported became ill before researchers established a clear link between EMS and 13 tainted lots of L-tryptophan produced by the modified process 据报道, 在超过1500 人患病后, 研究人员才发现EMS 和修改工艺后生产出来的13批被污染的L-色氨酸有关。At least 27 people died from EMS directly or indirectly 直接或间接地, 有至少27 人死于EMS 。Presence of Impurities in APIs L-Tryptophan TragedyAPI 中的杂质:L- 色氨酸惨案* 2009-04 质量控制与质量管理重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA 的职责，内部质量审计（自检），产品质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的检测结果（OOS ）的调查，检验方法的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质档案，取样方法、样品管理和取样记录等。* 2009-04 质量控制与质量管理对于无菌原料药还应检查1 、效价测定室与微生物限度室是否严格分开，微生物限度室和阳性对照室是否在１万级背景100 级层流下，共用空调系统时，阳性对照室是否全排；2 、培养剂的配制、灭菌、和使用记录是否完整和可追溯；无菌培养记录的时间和温度是否完整和可追溯；已灭菌培养剂是否做无菌检查和灵敏度检查; 3 、阳性菌的传代记录是否完整和可追溯；4 、无菌取样是否符合药典规定；无菌取样如何避免污染；5 、无菌检验方法是否进行验证；6 、不合格检测结果是否按规定调查，复检是否符合药典规定。* 2009-04 谢谢! 祝大家在GMP 检查中取得好的成绩！* * * * * * * * * * * * * * * 2009-04 生产管理3 、开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。* 2009-04 生产管理4 、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP ，不得随意变更。关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。* 2009-04 生产管理应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH 调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。* 2009-04 生产管理需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。* 2009-04 生产管理5 、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理。如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。* 2009-04 生产管理原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA 检查员确认并发放“清场合格证”。* 2009-04 生产管理6 、中间体监控和生产过程控制应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。* 2009-04 生产管理生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。* 2009-04 生产管理7 、批的划分原则和原料药或中间体的混合：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。* 2009-04 生产管理混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。* 2009-04 生产管理不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。* 2009-04 生产管理8 、原料药或中间体的包装可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。* 2009-04 生产管理9 、不合格中间体或原料药的管理不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。* 2009-04 生产管理通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（