举例：A片剂的生物等效性研究 XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司 生产A片剂的开放、随机、交叉研究      研究目的   在中国男性健康受试者中评价XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司生产A片剂的生物等效性。  试验设计 本研究为开放、单剂量、双周期随机交叉设计； 计划入组24例，均为男性； 受试者于试验当日清晨按试验设计口服试验制剂或参比制剂。于1周后交叉服用另一制剂。试验结束后进行随访； 每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定两种制剂是否生物等效。 入选标准 年龄在18～40周岁之间健康男性, 且同一批入组受试者年龄相差不超过10岁；  体重指数(BMI)在19～24之间, 体重不应低于50Kg；   自愿参加本试验并签署书面知情同意书。  排除标准 受试者在首次服用研究药物前30天内患有严重疾病（研究者认为没有临床显著意义除外）；或有胃肠肝肾疾病患者；或有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素者；  有药物过敏史者；  受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：每日饮用酒精的量约为40g）；  饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）；  乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗体(Anti-HIV)中有一项呈阳性者；  实验室检查异常且研究者认为有临床意义的受试者；  收缩压≤90mmHg的受试者；卧位5分钟和站立后立即测定的血压值：收缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；  排除标准（续） 受试者在首次服用研究药物前2周曾经吸过烟或服用过含有烟碱的产品（包括但不限定是香烟、烟斗、雪茄烟、咀嚼用烟草、烟碱片、烟碱口香糖），或在首次服用研究药物前1周内曾经饮酒者；  在过去4周内采集全血≥200 ml或过去12周内采集全血≥400 ml或过去2周内采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；  3个月内用过已知对脏器有损害的药物者；或在给予试验药物前2周内有用药史者；或目前正在使用药物者；  在试验开始前2个月内参加过其他试验者；  不能和研究者很好沟通者（语言障碍、智力发育不良或脑功能受损者）；  在紧急情况下不能取得联系者；  由研究者判断为不适合参加本试验的受试者。 用法用量      采用随机的服药顺序，受试者在第一研究周期早晨空腹单次口服试验制剂或参比制剂，在第二研究周期交叉服用参比制剂或试验制剂，剂量均为5mg，两次服药间隔至少1周。 	 生物等效性评价指标    主要判定指标：Cmax  和 AUC0-24h；    参考指标：AUC0-∞ 和 Tmax 安全性评价指标 不良事件（症状）；  不良事件（检查）；  生命体征（血压、心率）；  严重不良事件。 评价方法  药代动力学：使用WinNonLin Version 5.0程序的非房室模型法计算试验制剂和参比制剂的药代动力学参数Cmax，Tmax，AUC0-24h，AUC0-∞，t1/2 。   生物等效性分析：药代动力学参数Cmax，AUC0-24h，AUC0-∞的生物等效性分析采用WinNonLin程序中的Bioequivalence Wizard模块；Tmax采用SPSS软件 Wilcoxon检验法进行分析。   安全性分析： 将试验过程中观察到的不良事件及实验室检查异常的研究前后的数据进行列表描述。对生命体征（血压、心率）、实验室检查值进行描述性统计和列表分析，按给药组检查时期计算出平均值、标准差、最小值、最大值。 	    试验结果 受试者人口学资料  受试者 年龄（y） 身高（m） 体重(kg） 体重指数(kg/m2) mean±sd 35.0±2.9 1.68±0.06 63.5±6.0 22.4±1.3 范围 28~38 1.60~1.81 51~76 19.9~24.0 主要药代动力学参数 药代动力学参数 试验制剂  参比制剂 Cmax (ng/mL) Tmax* (h) AUC0-24h (ng*h/mL) AUC0-∞ (ng*h/mL)  t1/2 (h)  F（%） * Tmax以中位数（最小值，最大值）表示 单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度(mean±sd)-时间曲线图  主要药代动力学参数方差分析           参数  变异来源 AUC0–24h AUC0–∞ Cmax  F值 P值 F值 P值  F值  P值  制剂间      1.12 0.2994     0.94 0.3407      0.6 0.4432 周期间     0.43 0.517     0.28 0.6015     0.36 0.5537 个体间 12683.62 0.000 12577.56 0.000 3836.57 0.000 生物等效性评价 	 参数  两制剂比值   90%置信区间 等效性标准 结论  AUC0–24h 104.28% 97.48 % ~111.56 % 80%~125% 合格  AUC0–∞ 103.83% 97.21% ~110.9 %  80%~125%  合格 Cmax	 95.24% 85.62% ~ 105.95%  70%~143% 合格 ? 不良事件发生情况 服药方式 发生阶段 编号 名称 发生日期 结束日期 症状程度 与试验药物关系 措施 结果 退出 SAE 注释 R-T T 018 尿素升高 轻度 可能无关 否 消失/恢复 否 否 前一天蛋白摄入过高 R-T T 024 尿红细胞增多 轻度 可能有关 否 消失/恢复 否 否 结论      XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司生产A片剂生物等效，两制剂在健康中国男性受试者中均有较好的安全性。  Any Questions?  谢谢大家！ 仿制药生物等效性试验设计 崔一民 北京大学第一医院 E-mail: cuiymzy@126.com  生物等效性（BE）的概念               生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。  　　     生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。  BE研究适用范围 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请 其他   BE研究方法 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。  生物样本中药物浓度测定 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。  开始入选受试者前，
生物等效性研究-崔一民2.ppt