急性心肌梗塞的溶栓治疗阜外医院刘海波急性冠状动脉综合症（ACS ）发病机制斑块破裂＋血栓形成ST 段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓”ST 段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”AMI 治疗历程1960s 以前—保守治疗，住院死亡率可高达30 ％1960s —CCU 有效治疗心律失常，住院死亡率约为15 ％1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10% 左右1990s —直接PTCA 及/或支架置入，住院死亡率5％左右溶栓治疗的理论基础源于2个观察：1. AMI 早期闭塞性血栓的发生高；Dewood (1980) ：AMI 24 小时内冠造IRA 闭塞者：<6h 为86 ％；8～12h 为68 ％；12 ～24h 为64 ％2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。大多数AMI 患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。凝血过程3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa ，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa （凝血酶原），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa （纤维蛋白）。因子Ⅹ的激活通过：内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用纤溶过程激活物（溶栓剂）↓纤溶酶原→→→→→→纤溶酶←抑制剂↓纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物溶栓剂分类按对纤溶酶激活方式分为：直接：t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 间接：SK 按对纤维蛋白的选择性分为：选择性：t-PA, scu-PA 非选择性：SK ，UK, APSAC 溶栓剂分代第一代：UK ，SK 第二代：t-PA, scu-PA 第三代：t-PA 突变体等各种溶栓剂简介(第一代) 链激酶（SK ）①由C组β溶血性链球菌产生②半衰期10 －33 分钟③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用）④用法：150 万U，60 分钟静滴⑤抗原性，过敏反应，低血压⑥FIB 非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原各种溶栓剂简介(第一代) 尿激酶（UK ）①肾脏产生，可从尿中提取②血管内皮细胞可产生u－PA ，因而无抗原性③非特异性纤溶激活剂④用法：2.2 万U/kg ，30 分钟静滴第一代溶栓剂第一代溶栓剂是有效的溶栓药，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK 有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK 非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。各种溶栓剂简介（第二代）茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC ）①理论上有选择性，临床未证实②半衰期95 分钟，可静推，30 毫克一次性③有抗原性各种溶栓剂简介（第二代）组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA) ①人血管内皮合成②丝氨酸类蛋白酶③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）④半衰期短5分钟⑤加速给药法：100 毫克67 ％头30 分钟，33 ％后60 分钟⑥TUCC 给药法：8毫克冲击，42 毫克90 分钟各种溶栓剂简介（第二代）单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu －PA ）①1979 年人尿中发现，UK 前体②在血浆中无活性③不被PAI －1抑制④选择性受剂量影响，最适剂量40 －70mg ，60 分钟IV ⑤剂量大时选择性部分丧失⑥激活与FIB 结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK ⑦r-PA 被FIB D 片断激活，而scu-PA 被E片断激活⑧两者有协同作用（小剂量各10mg ）第二代溶栓剂t-PA 及scu-PA 是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。但t-PA 及scu-PA 在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。而且t-PA 脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7 ％对0.55%) 第二代溶栓剂第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ：1 ．90’TIMI 3 级只有50 ％，(15 －40 ％不能早期再灌注) 2 ．获此前向血流平均约需45’3 ．10 ％左右的再堵率(5-25%) 4 ．颅内出血并发率0.3-0.7% 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50 ％以上研发第三代溶栓剂第3代溶栓剂：研制目的：提高对FIB 特异性；延长半衰期；减少出血主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA 突变体，嵌合体（两种PA 有效成分融合）及抗体标靶物各种溶栓剂简介（第三代）重组纤溶酶原激活剂（r－PA ）①半衰期15 分钟②给药法：静推，1000 万U两次，间隔30 分钟③比t-PA 更快恢复血流各种溶栓剂简介（第三代）n－PA 野生型t-PA 突变体抗PAI －1能力比t-PA 强各种溶栓剂简介（第三代）TNK －tPA 改变t-PA 分子3个部位而产生的新分子半衰期是rt-PA 的5倍，可静推，30 ～50 毫克一次纤维蛋白特异性较t-PA 高各种溶栓剂简介（第三代）葡激酶（SAK ）1908 年MUCK 发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解）SAK 与纤溶酶原结合后遇FIB 时才具纤溶活性（间接与特异性的基础）血浆中SAK －纤溶酶原复合物被α2 －抗纤溶酶抑制对富含血小板血栓亦有作用（与SK 不同）亦有抗原性用法：20mg, 30 分钟静滴各种溶栓剂的特性区别指标：纤维蛋白的选择性抗原性副作用纤溶酶激活方式价格各种溶栓剂的特性区别纤维蛋白选择性：＋＋＋：TNK －tPA 、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ＋＋：t-PA + ：r－PA 、scu-PA 、n-PA －：SK UK APSAC 各种溶栓剂的特性区别抗原性：SK ，葡激酶，APASC 激活方式：直接：t-PA 家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 间接：SK ，葡激酶，吸血蝠PA 各种溶栓剂的特性PAI －1抗性：Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造：是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA( 重组), 葡激酶(重组), scu-PA( 重组), vb-PA, SK, UK 各种溶栓剂的特性副作用：共同点是出血。脑出血：nPA>t-PA>TNK-tPA 再堵再堵后是否可溶栓，剂量如何？溶栓剂给药途径冠脉内给药：早年应用，适于SK 或UK 非选择性溶栓药，可减少剂量SK ：2万U冲击，2～4千U/ 分，再通后减半维持1小时，总量25 ～50 万U UK ：4万U冲击，8千U/ 分，再通后减半维持1小时静脉用药适于所有纤溶剂非选择性溶栓药SK 或UK 引起体循环纤溶现象纤维蛋白原小于100 毫克每分升易出血溶栓治疗的适应症①AMI 持续疼痛>30 分钟②心电图：ST 段相邻两导联抬高≥0.1mv ；新出现左束支阻滞③症状出现时间：最好<6 小时，次之6－12 小时。≥12 小时依情况定晚期通畅的益处：①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张当然再灌注越早越好溶栓治疗的适应症左倾今后有效的溶栓治疗指症应为：①非常早期的AMI(<4h-6h) ②年龄<70 岁或75 岁者右倾另外，对以下病人仍未的到充分的溶栓治疗：1 ．>75 岁者2 ．<12h 者3 ．束支阻滞者(诊断AMI 有疑问) 4 ．高血压或短暂心肺复苏者目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。溶栓治疗绝对禁忌症活动性出血怀疑夹层A瘤最近有头部外伤或颅内肿瘤出血性脑卒中史（原定小于半年）<2 周大手术或创伤凝血功能障碍溶栓治疗相对禁忌症高血压180/110mmHg ＃活动性消化性溃疡＃脑血管意外史正用抗凝治疗延长CPR ＃DM 出血性视网膜病怀孕＃心原性休克？# 以往为绝对禁忌症溶栓过程中注意事项争分夺秒，越早越好迅速询问病史，有无禁忌症查相关化验，凝血系统，血型溶栓过程中密切观察症状和体征变化查心肌酶变化（10 小时后2小时一次）溶栓治疗的疗效溶栓剂与安慰剂比较：1994 Lancet ，荟萃分析，9个大临床试验GISSI －1，ISAN ，AIMS ，ISIS －2，ASSET ，USAM ，ISIS-3 ，EMERAS ，and latue 方法：随机纳入溶栓及安慰剂组病例数：58600( 总) 溶栓治疗的疗效病例特点：68 ％有ST 段抬高，4％新出现束支阻滞，其余为ST 段压低或其它ECG 不正常者62 ％6 小时内来医院，90 ％患者<75 岁20 ％OMI 病史，75 ％为男性，10 ％伴DM 4 ％初始收缩期血压<100mmHg 14% 窦速(>100 次/分) 溶栓治疗的疗效结果1 . 从ECG 来说前壁ST 抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST 抬高者均从溶栓中获益。ST 压低者，溶栓后死亡率上升。2 ．越早溶栓获益越大，每延缓1小时，死亡率增加2％。>12h 溶栓者几乎不获益3 ．年轻者获益更大：按比例死亡率降低，获益最大的为<55 岁者，但绝对死亡率降低获益最大者为55 －74 岁患者( 病人比例大) 。>75 岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与<55 岁者相似。溶栓治疗的疗效4 ．低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA 之可能的情况下。5 ．有OMI 史及DM 患者，亦从溶栓中获益。6 ．从绝对死亡率降低的角度看4h 内溶栓者每1000 人可多救活约30 人。6h 内溶栓者每1000 人可多救活约20 人7 ．溶栓组每1000 人有3.9 人发生额外脑卒中，多发生于0－1天，绝大多数为脑出血，在这4个人中，2 例死亡，1 例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血<55 岁者，脑出血的增加可以忽略不计溶栓治疗的疗效溶栓剂与溶栓剂之间的比较3 个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效GISSI －2研究方法：20000 例患者随机分为t-PA(100mg) 组或SK(150 万U) 组，同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid) 或安慰剂组所有患者接受阿司匹林治疗36 ％接受β－阻滞剂结果：SK 与t-PA 组的死亡率分别为8.5% 及8.9%. 溶栓治疗的疗效ISIS －3研究：方法：46000 例患者随机分为SK ，APSAC 或t-PA 组结果：5周的死亡率分别为10.5% 、10.6% 及10.3% 出血性脑卒中的发生率t-PA 及APSAC 组略高于SK 组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%) 溶栓治疗的疗效GUSTO －1研究：唯一证实t-PA 治疗后死亡率低于SK 者的试验41021 例患者随机分为4组：①SK 组(150 万U) ＋皮下肝素②SK ＋静脉肝素③加速t-PA 疗法＋静脉肝素④SK ＋t-PA+ 静脉肝素加速t-PA 疗法：100mg 的2/3 剂量在头30 分钟内给予，剩余1/3 在后1小时给予溶栓治疗的疗效结果：1 ．t-PA 死亡率(30 天) 为6.3% ，而SK 及联合治疗组分别为7.3% 及7.0% 2 ．脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK 组为1.3% ，t-PA 组1.55% 3 ．亚组分析：年龄<75 岁及前壁心梗者受益最大4 ．尽管t-PA 组脑卒中的发生率在>75 岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK 组溶栓治疗的疗效GUSTO 造影亚组(2431 例)研究显示：1 ．t-PA 组IRA 通畅率(81%) 高于SK 组(57%, P=0.001) 2 ．90’TIMI 3