化学药物仿制药研究的基本原则陆军www.book118.com 主题内容：一、仿制药研究与评价的总体思路二、原料药制备工艺与结构确证研究三、制剂处方与制备工艺的研究四、质量研究与质量标准的制订五、口服固体制剂溶出度/ 释放度研究思路一、仿制药研究与评价的总体思路仿制药研究的一般原则新药仿制药化学化学生产生产质控质控检验检验标签标签动物试验临床研究生物等效性生物利用度强调对比研究和分析质量不低于被仿产品（一）仿制药定义的变迁与思考已有国家标准药品仿制药仿标准仿品种仿原研厂产品（二）法规的新要求1 、被仿制药品的选择被仿制药品是仿制药研发的标尺。第七十四条规定：按照知道原则选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。”2 、原法规批准生产修改处方工艺小试中试验证大生产新法规完善处方工艺批准生产小试中试验证大生产第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。3 、按照申报生产的要求提供申报资料申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。保证大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。4 、对比研究指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。5 、工艺验证附件2 要求：资料8 应包括工艺验证的资料。工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模与生产现场检查一样，保证工艺的一致。（三）研究的基本原则与理念1 、安全有效与质量可控原则与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。2 、一致性原则●一致性的两个层次：完全一致，如含量完全相同。理想状态，极少数。基本一致，如含量均在98.5% 以上。现实状态，绝大多数。●物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量确证方法：药学和/ 或医学△原料药、注射剂：药学方法△固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性）△生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）（四）研究的薄弱环节1 、申报工艺的大生产可行性——充分研究、工艺验证2 、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法的可行性3 、杂质的控制——杂质的定量与控制4 、临床研究——试验设计（五）评价的总体考虑评价的重点：化学结构是否一致（桥接的前提）；质量是否一致（桥接的基础）；工艺是否稳定、大生产是否可行；综合评价是否安全有效结构一致性的评价与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究。目的在于判断结构是否一致。应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。研究应全面而有针对性质量一致性的评价质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。例如：固体口服制剂药物溶出的一致性溶出度的比较：单点和全程溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性质量一致的相对性与渐进性一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。制备工艺的评价工艺稳定是质量稳定的基础通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性大生产是否可行小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础二、原料药制备工艺与结构确证研究（一）原料药制备工艺研究与上市原料药工艺完全一致严格确认一致性与技术转移类似全面的对比分析与上市原料药工艺不完全一致质量不低于被仿制药工艺的过程控制质量对比分析——杂质、物态、稳定性需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择手性原料药的制备工艺详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择产品质量不低于被仿品适应规模化生产的要求起始原料、试剂的选择起始原料的一般要求有商业化来源（被广泛接受）API 的关键结构组件（API—药物活性成分）化学名称、组成和结构明确理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API 的起始原料质控应当越严格如不能满足上述要求……详细说明制备工艺和质控方法根据制备工艺制定内控标准固定制备工艺和商业来源内控标准名称、化学结构、理化性质、含量鉴别有关物质——包括立体异构体—比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）详细、翔实的制备工艺资料一般要求原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图化学反应和分离纯化步骤起始原料和关键中间体及副产物的化学结构各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂各步骤的操作参数（温度、pH 、压力等）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）各步骤的产率……生产过程描述所有反应物的化学名称、结构式和用量各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂主要反应设备（关键设备的构造和材质）关键工序和操作的详细说明过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）各步反应或操作的产率批量规模及用途……过程控制方法生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH 、搅拌速度）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）关键中间体的检验杂质分析工艺杂质引入途径起始原料引入的杂质异构体、副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质起始原料引入的杂质起始原料本身或杂质合成路线越短，引入杂质的风险越大（二）结构确证研究结构确证的研究内容API 的结构确证中间体的结构确证杂质的结构确证结构确证的研究内容分子组成——分子式结合方式——连接顺序分子结构空间结构——构型构象物理形态——晶型——粒度固态特征——溶剂化物……常用研究方法元素分析红外吸收光谱（IR ）可见- 紫外吸收光谱（UV-VIS ）核磁共振谱（NMR ）质谱（MS ）热分析X- 射线衍射仿制原料药结构确证可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。有对照品化合物结构确证对照品的来源：上市的原料药上市制剂中提取得到的原料药质量检验用对照品，如中检所的对照品商品化的试剂等对照品的使用：骨架结构、构型：各种来源、可以精制晶型、结晶水/ 溶剂：未经处理的原料药解析提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，若两者图谱和数据一致，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出两者结构一致的结论有文献数据化合物的结构确证文献数据可以对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。参考文献的使用能提供化合物结构的部分或全部信息注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。解析应在文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。无对照品和文献数据的化合物缺乏化合物结构特征的支持性资料，因此需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其它研究工作（例如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。常见问题未针对产品结构特点进行全面确证对照品选择不合理测试条件选择不合理测定条件与文献数据不一致无综合解析小结基本原则——质量不降低好的质量是生产出来的差的质量也是生产出来的结构确证不能脱离生产工艺三、制剂处方与制备工艺的研究相关技术要求附件2 申报资料项目8——制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料国食药监注[2008]7 号明确要求进行制备工艺研究包括: 制备工艺的选择；工艺参数的确定；工艺的验证；注射剂灭菌工艺及其验证SFDA 发布的指导原则的要求：化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则ICH 发布的指导原则的要求：Q8: 药物研发概论Q9 ：风险控制（一）制剂处方工艺研究的基本思路目的：可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出与被仿制药品质量一致的产品加强生产过程控制，更好的保障产品质量设计研究验证研究：处方前研究实验室规模中试规模大生产规模处方前研究：对被仿制药的研究，对原料药、辅料的研究等小试规模：通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究确定基本的处方组成中试或生产规模：确定最终的处方、工艺参数，连续生产出符合标准的产品。验证制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。处方工艺研究的风险评估：认识风险的来源原辅料的来源原辅料质量不同处方组成不同产品质量不同制备工艺不同控制风险对原辅料的来源与质量严格控制按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证。与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”。与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”。（二）制剂处方工艺研究与验证的具体内容1 、处方研究了解被仿制药品的基本情况对制剂用原料药的研究对辅料的研究影响产品质量的因素分析（1 ）被仿制药的情况组成：辅料的种类、用量外观：形状、大小、厚度、重量、颜色物理特性：崩解时限、溶出度（水、pH1.2 、4.5 、6.8 缓冲液）/ 释放度、脆碎度、硬度杂质：已知杂质、未知杂质、总杂质包装材料、贮藏条件、有效