内容简介一、乳腺癌的致病因素二、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据三、内分泌治疗的分类四、内分泌治疗方案的选择二、乳腺癌内分泌治疗的历史1896 年Beatson 报道2 例绝经前转移性乳腺癌，在接受双侧卵巢切除手术后病情缓解。二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。1977年FDA 批准三苯氧胺上市。乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。三、内分泌治疗的分类1、非药物治疗：（1）手术切除卵巢、肾上腺、垂体（2）放疗照射双侧卵巢2、药物治疗：雌激素受体拮抗剂芳香化酶抑制剂LH-RH 类似物卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG 对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：15年生存率无病生存率试验组52.4% 46.1% 对照组45.0% 39.0% p=0.001 受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率2、药物治疗20 世纪70 年代三苯氧胺（TAM ）的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。20 世纪90 年代第三代芳香化酶抑制剂(AI) 的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。激素类药物的作用垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激（肾上腺) 脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH 类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：是细胞色素P－450 酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。25届ESMO 大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF 化疗效果相似内分泌治疗的注意的几个问题不了解、不相信内分泌治疗无计划、无目的的应用不测ER 或不根据ER 的结果指导治疗不观察、不评估治疗的近期效果不随访、不总结远期效果不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置绝经后激素受体阳性：术后5 年阿那曲唑或来曲唑三苯氧胺2 ～3 年后，再序贯使用2 ～3 年依西美坦或阿那曲唑三苯氧胺5 年后, 后续强化使用来曲唑5 年各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5 年转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命。转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3）有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER＋者有效率50～60％，而ER ＋PR ＋者可达到65～75％。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率<30％。但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4）>50岁，ER＋，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。激素反应性乳腺癌概念：是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和/ 或复发转移灶ER 和/ 或PR 阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾经从既往内分泌治疗中获益。　进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：激素受体（ER 和/ 或PR ）阳性；后无病生存期较长；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。【用法用量】每日2.5mg, 每日一次【不良反应】雌激素减少引起的药理作用【禁忌症】对活性物质和/ 或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。【注意事项】肾功能不全谨慎。【肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。【妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。来曲唑（弗隆，Letrozole ）来曲唑（弗隆）将弗隆与他莫昔芬（TAM ）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。1 年及2 年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于TAM ，二者存在显著性差异（p≤0.02 ）。5 年资料显示：首选服用弗隆患者的无进展生存人数几乎是首选TAM 患者的两倍。（p=0.011 ）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAM 治疗有效率提高78% ；而至病情进展的危险性小30% （p = 0.0001 ）。弗隆能明显延缓病情进展，使患者生存中位时间达到9.4 个月，而TAM 仅为6.0 个月。(p = 0.0001) 。阿那曲唑（瑞宁得）[ 适应证] ：适用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的治疗。[ 用法用量] ：成年人( 包括老年人) ：每日一次，每次1 片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。依西美坦（阿诺新，Exemestane ）与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；1 ）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，它和芳构化酶的结合是不可逆的，2 ）对芳构化酶的选择性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的活性，且不抑制5α- 还原酶的活性，也不与性激素受体结合。1999年通过FDA 。2000年3月在美国、英国、加拿大及多个欧洲国家上市，已成为治疗晚期乳腺癌的二线药物。［适应证］：用于经ＴＡＭ治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。［用法用量］：25 mg，每日1次，饭后服用，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量［不良反应］：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降，肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3% 的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10 周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3% ）。依西美坦（阿诺新）（3）LH-RH 类似物此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH 受体结合，减少LH 和FSH 的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。绝经前患者应用LH-RH 类似物可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，对骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。所以，LH-RH 类似物目前已基本成为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法。戈舍瑞林（Zloadex、诺雷德），于2002 年被美国FDA 批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗。戈舍瑞林（Zloadex、诺雷德）目前临床应用较多LH-RH 类似物的是戈舍瑞林（goserelin）商品名诺雷德（Zoladex）。该类药物主要用于绝经前晚期乳腺癌，特别是ER 和(或) PR 阳性者。用法：3.6 mg, 每28天皮下注射1次。不良反应：可逆性停经；停经综合症，如潮热、阴道干涩、性欲减退等；较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。LHRHa+ 芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：1 、我国绝经前妇女乳腺癌较多。2 、LHRHa 等于卵巢切除术。3 、LHRHa+TAM 优于单用TAM 。4 、芳香化酶抑制剂优于TAM 。5 、研究证明对绝经前ER 阳性患者卵巢切除+TAM 的效果优于CMF 化疗。（４）雌激素生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5 年以上效果较好。常用于治疗绝经后5年以上患者。ER(+)OR 达55%-60% 。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5 mg, 每日3次。目前极少应用。（５）雄激素生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合从而刺激细胞的生长，药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA 的合成对绝经后妇女比绝经前者好,雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。常用雄激素常用的雄激素制剂：丙酸睾丸酮：50－100 mg 肌肉注射，每周2－3次，总量一般小于6 g；二甲睾酮：5 mg 每，日4次。（６）孕酮类药物抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR 结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低I L－6 水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。临床实验表明它对ER、PR 阳性者的有效率为50％左右，对ER 阴性也有20％－30％的有效率，而且对TAM 无效或TAM 治疗失败者也有较好的反应率。孕酮与TAM 、AIs 的比较孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上有效率达43％，而绝经5年以下者有效率仅为20％。TAM 治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26％，而孕酮治疗失败后应用TAM 有效率