乳腺癌的综合治疗 流行病学 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内居女性肿瘤的首位。并以每年20%的速度递增。 地区性全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。  人群分布本病的绝大多数是女性，男性乳癌仅占乳腺癌的1％左右。年龄分布 30岁内少见，45－50岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70 岁达到最高峰。目前30—40岁及50—60岁的发病率有明显的增高。高危因素初潮年龄<12岁绝经年龄>50岁初产年龄>35岁有家属史有对侧乳癌史有长期或一次大剂量电离辐史口服避孕药物史 乳腺癌与易感基因 BRCA1和BRCA2 	调节细胞生长、分化	显性相关突变频率0.33%,	与25%乳腺癌患者联锁女性BRCA1突变携带者	87%终身危险度:	20%,40岁; 51%,50岁; 87%,70岁乳腺癌与乳腺良性疾病 尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。Kodlin报告2900例病理证实的乳腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加6倍。乳腺癌与激素替代疗法美国绝经期妇女约20％应用激素替代疗法。美国国立癌症研究所（NCI）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1％，雌孕激素联合应用的危险率为8％，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24％以上。 乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。乳腺癌的诊断手段普查和自查影像学生物学病理学基因芯片技术普查和自查1960年New York 乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果：>50岁组死亡率下降了30％，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。<50岁组无统计学意义。高道利等96年报道：对30万上海纺织系统妇女进行乳腺自查的随机研究，也显示50岁以上人群的干预组早期乳癌的检出率明显高于对照组。影像学检查钼靶X片乳腺导管造影适用于有乳头溢液者B超MRI PET 乳腺癌生物学检测肿瘤标志物定义：肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成释放或宿主对癌细胞产生的反应性物质。两类:1、肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。2、组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，含量有较大变化的物质，称肿瘤辅助标志物。理想的肿瘤标志物(TM)：特异性强、敏感性好乳腺癌常用生物学指标	 CA153 对乳腺癌诊断符合率为33．3％～57％CEA 为非特异性抗原在许多肿瘤中都有升高无鉴别诊断价值可手术的乳腺癌术前检查约20％～30％血中cEA含量升高而晚期及转移性癌中则有50％～70％出现CEA高值铁蛋白血清铁蛋白反映体内铁的储存状态在很多恶性肿瘤中有铁蛋白的升高乳腺癌常用分子学检查雌激素受体(ER）孕激素受体(PR）人表皮生长因子受体2(CerbB-2) 今年St.Gallen（圣加仑）早期乳腺癌会议对以肿瘤生物学特性为主的分子诊断若干共识。Ki-67 细胞增殖标志物88% 的专家认为可以作为评价疾病进展的指标；30%的专家认为，可以作为乳腺癌患者选择内分泌治疗，尤其是芳香化酶抑制剂（AI）治疗的敏感指标. 部分专家认为，可以作为化疗的敏感指标，即使是对内分泌高反应的患者。ER ER状态对治疗的影响主要集中在是否需要精确报告ER的表达率，例如用百分数或强度来描述。最终争论的结果认为，如果目前还不能对ER阳性但表达量不同的患者给予不同的内分泌治疗，我们就无法过于强调对ER状态描述的方式，同时也无法影响全球无以数计的病理科医生。PR 60%的专家认为孕激素受体（PR）不能作为判断预后的指标，但40%的专家认为可以。ATAC（他莫昔芬单独治疗或联合用药）试验最初的分析结果支持PR可以作为选择他莫昔芬（TAM）或AI的指标，但本次会议大多数专家不同意这一观点，因为在其他临床试验中并未得出相同的结论。HER2 47%的专家不认为只有免疫组化（IHC）检测显示HER2 10%或30%为阳性或只有FISH阳性的患者，才能应用抗HER2治疗。病理学检查 空心针穿刺活检敏感度80％～90％，肿瘤越大，敏感度越高，>2.5cm者效果更理想。术中冰冻诊断准确性高，几乎无假阳性，可观察肿瘤边缘。1cm以上肿瘤可做冰冻，<1cm者尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。石蜡包埋组织学检查组织学类型分级有否血管、淋巴管侵犯非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数，包膜是否受侵激素受体及表皮生长因子受体情况乳腺癌的病理分类WHO分类非浸润性癌：(1)小叶原位癌(2)导管内癌　浸润性癌：　　浸润性导管癌　　以导管内癌为主的浸润性导管癌浸润性小叶癌粘液腺癌髓样癌乳头状癌管状癌腺样囊性癌分泌性癌大汗腺癌　伴有化生的癌鳞状细胞癌梭型细胞癌软骨和骨组织型混合型乳头派杰氏病　　　组织病理学分级Nottingham Combined Histology Grade改良的SBR分级系统腺管形成的程度细胞核的多形性核分裂计数每项1分至3分，三类分数相加3-5分：1级6-7分：2级8-9分：3级乳腺癌的治疗目前的对策合理使用综合治疗方法在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤尽可能实施个体化方案创造生理、心理双重康复的条件分期美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟联合制定的TNM分类与分期(2002) T 原发肿瘤Tx 原发肿瘤情况不详(已被切除)。T0 原发肿瘤未扪及。Tis 原位癌(导管内癌、小叶原位癌)，乳头Paget 病，而乳房内未扪及肿块。注：Paget病乳房内扪及肿块者依照肿瘤大小分类。T1 肿瘤最大径≤2cm。T2 肿瘤最大径>2cm，≤5cm。T3 肿瘤最大径>5cm。T4 肿瘤任何大小，但直接侵犯胸壁或皮肤N 区域淋巴结Nx 区域淋巴结情况不详(已被切除)。No 无区域淋巴结转移。N1 同侧腋淋巴结转移可活动。N2 同侧腋淋巴结转移，互相融合，与其它组织相粘连。N3 转移到同侧锁骨上淋巴结，内乳淋巴结。M 远处转移Mx 有无远处转移不详。M0 无远处转移。M1 有远处转移(包括锁骨上淋巴结转移) 分期0期Tis No Mo I期T1 No Mo IIA期To Nl Mo Ⅱb期T2 Nl Mo T1 Nl Mo T2 N0 Mo T3 N0 Mo Ⅲa期T0N2 Mo Ⅲb期T4 任何N M T1N2Mo 任何T N 3 M0 T2N2 Mo T3 N1-2 Mo IV期任何T 任何N M1 按分子表型方法分型BCIRG 001研究①三阴性雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性；②HER2过表达型ER、PR均为阴性，HER2阳性③luminal B型ER和（或）PR阳性，HER2阳性和（或）Ki67高表达④luminal A型ER和（或）PR阳性，HER2阴性或Ki67低表达乳腺癌的治疗方法乳腺癌治疗的选择　　I期及Ⅱ期的乳癌可行根治术；Ⅱ期病人手术后尚需辅助治疗(化疗、放疗或激素治疗)；Ⅲ期病例，通过术前放疗化疗准备，进行根治术治疗；Ⅳ期患者，由于远处转移，乳房根治术多属无益，只能进行放疗、化疗或激素治疗。外科治疗20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床90年代又引进前哨淋巴结活检概念保乳治疗治疗方式：肿瘤局部切除＋规范腋窝淋巴结清扫＋术后放疗化疗内分泌治疗适应症：肿瘤<3cm 非乳晕区肿瘤/乳房体积乳腺癌放射治疗的发展　　乳腺癌应用放射线治疗已有100年的历史，但在早年，仅作为术后补充治疗或晚期、复发病例的姑息治疗。近年来，随着放疗设备的改进和技术的提高以及放射生物学研究的进展，可使局部肿瘤获较高剂量而周围正常组织损伤较少，放疗效果明显提高。97年与98年三项大型前瞻性研究结果证实高危患者的术后放疗可以提高总生存率。术后放疗的主要靶区胸壁锁骨上区内乳区（肿瘤位于内向限伴腋窝淋巴结转移）腋窝区（腋窝淋巴结转移有转移而清扫不完全或淋巴结与周围组织有粘连）全乳房切除术后放疗剂量同侧胸壁、全乳切除疤痕处及引流部位总照射量50Gy, 按每次1.8~2.0Gy 分割。可对全乳切除疤痕处增加推量照射（如2Gy 分5 次给予，通常用电子束照射）。局部淋巴结的放射计量是50Gy ，按每次1.8~2.0Gy 分割。保乳术后的放疗1 导管原位癌保乳术后的放疗：前瞻性的临床研究结果显示切缘阴性的导管原位癌肿块切除+全乳放疗可以将局部复发率从单纯肿块切除的13.7%-31%下降到5.5%-15%。2 早期浸润性癌保乳术后的放疗：大型前瞻性的临床研究结果显示早期浸润性乳房肿块切除+腋窝淋巴结清扫，全乳放疗可以将同侧乳房10年复发率从30%降低到10%。乳房切除术后的患者分为三类高危患者：原发肿瘤大于等于5cm,皮肤，胸肌侵犯或腋窝淋巴结转移大于等于4个，如果没有术后放疗，局部复发率高达25%-30%。中危患者：原发肿瘤2-5cm,腋窝淋巴结转移1-3个，局部复发率高达15%。低危患者：原发肿瘤小于2cm,腋窝淋巴结转移（-），局部复发率小于10%。乳房切除术后淋巴结阳性放疗原则腋窝淋巴结转移大于等于4个胸壁，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）腋窝淋巴结转移1-3个，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）原发肿瘤大于等于5cm,或全乳切除后病理切缘阳性，胸壁，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）乳房切除术后淋巴结阴性放疗原则原发肿瘤大于等于5cm,切缘距病灶<1mm,全乳切除后病理切缘阳性，胸壁放疗。同侧锁骨上区（2B类）内乳区（3类）原发肿瘤小于等于5cm,全乳切除后病理切缘阴性,腋淋巴结阴性不与以放疗。放疗常见的副反应及处理1 疲劳。2 皮肤干燥或发痒或皲裂或起泡。3 产生恶心、胃痛、味觉异常、食欲不振等消化系统反应。4 其它副反应，如脑部放疗，则毛发脱落；胸膜和肺部放疗，引起干咳无痰、咽痒等副作用。 乳腺癌放射治疗的常见损伤心血管的毒性冠状A内皮损伤，冠状A样硬化放射性肺炎发生率1-6%。放射性臂丛神经损伤0.5-5% 上肢淋巴水肿6-40% 乳腺癌化疗治疗化疗的基础理论：乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早期出现转移。目的：减低远处转移率适应症：>1cm肿瘤方式：新辅助术后辅助姑息乳腺癌化疗的进展1970s 在蒽环类应用前CMF、CMFVP 1980s 蒽环类AC、FAC、FEC 序贯或交替使用1990s 紫杉醇类AT、TP 2000s 生物反应调解剂单用或与化疗联合治疗乳腺癌有效的药物 乳腺癌化疗分类新辅助化疗术前化疗辅助化疗术后化疗姑息性化疗新辅助化疗目的是缩小肿瘤，便于手术，增加保乳率，消灭微小转移灶，减少远处播撒