第一部分:胺的合成                   胺的合成(概述） 2.胺的合成(分类） 3.还原反应合成胺 4.硝基加氢还原反应合成胺示例 4.2 Raney Ni加氢还原 4.3 硝基铁粉还原示例 4.4 硝基SnCl2还原示例   4.5 不饱和硝基氢化锂铝(LAH)或NaBH4-Lewis酸还原 4.6 硝基保险粉还原示例 8.Curtius 重排合成胺(原理简介) 8.Curtius 重排合成胺 9.Curtius 重排合成胺示例 9.Curtius 重排合成胺示例 10.Hofmann降解合成胺(原理简介) 11.Hofmann降解合成胺示例 11.Hofmann降解合成胺示例     12.Burgess试剂直接将伯醇转化为烷氧羰基酰胺(原理简介)    14.Ritter reaction制备胺示例                   3.三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲 4. 氯甲酰胺与胺反应生成脲  5.羰基二咪唑 (CDI) 与胺反应生成脲 6.氯甲酸酯与胺反应生成脲（一）  6.氯甲酸酯与胺反应生成脲(二) 7.其他氯甲酸酯与胺反应生成脲 8.异氰酸钾与胺反应生成脲 9.脲的合成示例 9.脲的合成示例 10.硫脲的合成示例        Question  & Comments 11.1 经典的Br2-NaOH体系Hofmann 降解示例  11.2 NBS作氧化剂用于Hofmann 降解示例 最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2来实施的。这个条件比较剧烈，后续有许多改进的方法陆续被报道，主要是通过改进氧化剂和碱。如Keillor等人1997年报道了用NBS做氧化剂，DBU做碱，甲醇中回流25分钟就得到了甲氧羰基保护的胺（JOC, 1997, 62, 7495-7496）. 11.3 PhI(OCOCH3)作氧化剂用于Hofmann 降解示例 11.4 NaClO作氧化剂用于Hofmann 降解示例 (JACS,1958,965) 11.5 PhI(OCF3)2 (BTI)作氧化剂用于Hofmann 降解示例 最近Wood等人报道了使用Burgess试剂可以一步将伯醇转化为相应的烷氧羰基酰胺，其机理如下：  12.Burgess试剂醇转化为烷氧羰基酰胺示例 13.Ritter reaction合成胺(原理简介) 叔碳或苄位的碳正离子比较稳定，如果体系中有合适的亲核试剂，碳正离子可以与这些亲核试剂反应。利用这一点，如果在体系中加入腈，酰胺，叠氮等亲核试剂做胺源，可以制备各种胺或胺的衍生物。 Koala等人1997年报道了金刚醇在强酸性条件下失羟负离子，生成的碳正离子与腈，酰胺，脲等亲核试剂反应制备相应的胺衍生物。 苄位的碳正离子也能稳定存在，1995年，Merck的研究人员利用这一点，非常巧妙的合成了HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体顺式-1-羟基-2-氨基二氢茚(TL, 1995, 36, 3993-3996)。 14.Ritter reaction制备胺示例 第二部分:脲与硫脲的合成 1. 脲的合成 脲Urea在石油化工、医药化工有着广泛的应用前景，很多医药分子中都还有脲的结构片断。通常含脲的分子可以分为对称性脲和非对称性脲两大类，对称性脲的合成相对简单，而非对称性脲的合成相对难一些。由于非对称性脲的合成大多适用于对称性脲的合成，所以我们着重介绍非对称脲合成的一些常用方法: 1.异氰酸酯与胺反应生成脲 2.三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲 3.氯甲酰胺与胺反应生成脲 4.羰基二咪唑 (CDI) 与胺反应生成脲 5.氯甲酸酯与胺反应生成脲 6.异氰酸钾与胺反应生成脲 异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。但本方法最重要的一点是：反应物的用量是取决于底物的活性。通常是等量的底物在非质子性溶剂反应，加入适量的碱有利于反应的进行。如果其中一个底物的活性较差的话，可以适当增加用量。常用的溶剂有：二氯甲烷、四氢呋喃等。 2.异氰酸酯与胺反应生成脲 除了一些常用的伯胺的异氰酸酯可以购买到以外，在药物化学中决大多数异氰酸酯是无法购得的，因此需要自己合成异氰酸酯。 常用异氰酸酯的合成方法是伯胺与三光气反在碱性条件下生成异氰酸酯，而后异氰酸酯与另一分子胺反应生成脲，第二步反应其实同前。对于低沸点的异氰酸酯，第一步反应完后最好将其蒸馏出来，再投第二步反应，这样下一步产物相对干净。如果异氰酸酯沸点很高，一般生成异氰酸酯后，直接一锅用到下一部，但必须严格控制三光气的用量 （注意三光气用底物胺的1/3的量）。光气与双光气也适用本方法，但考虑到使用的方便性和安全问题，一般使用三光气。 对于仲胺由于无法形成异氰酸酯，我们可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺然后再与另一个胺反应。 一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。 胺也可以先与羰基二咪唑 (CDI)反应，形成一个中间体，然后与另一分子胺反应生成脲。本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法也很适用。但由于CDI不稳定，放置时间长，遇水会分解，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体。因此反应前确定CDI的质量尤为关键。 氯甲酸对硝基苯酯主要用于伯胺的反应，其反应机理是中间体对硝基苯氧基碳酰胺在碱性条件下，脱去对硝基苯酚得到相应的异氰酸酯，然后再与另一分子胺反应得到脲。使用本方法一个主要的注意点是第一步对硝基苯氧基碳酰胺的制备，一定要选择好相应的碱，用好当量。另外也有文献在第一步用过量的碱生成异氰酸酯的溶液，马上再与另一分子胺反应。该法的一个缺点就是有时产生的黄色的副产物对硝基苯酚，不易除干净（一般用强碱洗）。 胺先与氯甲酸酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，然后再与另一分子胺反应生成脲。本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法尤为适用。一般来说比较常用的为氯甲酸对硝基苯酯和氯甲酸苯酯。  6.1 芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例  6.2 脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例  氯甲酸苯酯也是一般用于伯胺脲的合成，其首先与胺的反应苯氧基碳酰胺，在碱性条件下，高温条件下与另一分子胺反应生成脲。其特点是相应的中间体苯氧基碳酰胺，较为稳定，易于制备及纯化。若将氯甲酸苯酯用于仲胺的脲的合成，在第二步反应一般。 7.1利用氯甲酸2－异丙烯酯合成脲示例 最近也有文献报道，用氯甲酸2－异丙烯酯与伯胺生成２－异丙烯氧基碳酰胺，其在N-甲基四氢吡咯的催化下与另一分子胺反应可以高收率的得到相应的脲，且许多反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度。 8.1异氰酸钾与胺反应生成脲示例  对于没有任何取代基的脲，一般主要通过氰酸钾与胺反应得到，一般这类反应在水和醋酸的混合溶剂中进行。 9.1异氰酸酯与胺反应生成脲示例  9.2 三光气与胺反应生成脲示例  9.3 羰基二咪唑与芳香伯胺反应生成脲示例  9.4芳香伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例  * 药明康德新药开发有限公司 药明康德版权所有 经典有机合成反应讲座(六) 化学合成部执行主任:马汝建 药效基团是药物化学中的重要概念. 药效团的基本意义在于当一个化合物的一部分结构发生变化时, 生物活性产生相应改变, 而其余部分结构发生变化时, 生物活性发生微小变化或者不变。现代药物化学研究与设计已经
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