脂肪卤代物的合成                    1.前 言  The End * 药明康德新药开发有限公司 药明康德版权所有 经典化学合成反应讲座(?) 化学合成部执行主任:马汝建 醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用 的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等， 极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。 以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反应进行讨论。 2. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 在亲核取代反应中醇羟基的活性顺序为叔羟基〉仲羟基〉伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多数以SN2反应机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，按照负离子亲核能力的大小，顺序为HI HBr HCl HF。 醇和HX的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和HX的浓度，以及能够不断移去产物和反应生成的水，则均有利于加速卤置换反应和提高收率。 采用氢溴酸进行卤置换反应时，为了保持反应中足够的溴化氢浓度可以在反应中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂。 在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢  气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸-氯化锌）进行氯置换反应。 在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温度过   高，会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如，巴豆醇(1)用48%氢溴酸 于-15℃反应，或者用饱和溴化氢气体于0℃反应，除主要得到正常卤代物(2) 外，还有不同比例的双键异构化副产物(3)。 2.1 醇和氯化氢反应的方法示例 2.2 醇和溴化氢反应的方法示例 3. 醇和卤化亚砜的反应  氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生成 的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可 得到纯净的氯代烃。 醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫 生成氯代烃。(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中 的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯 碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作SNi取代，结果保留了醇碳 原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液 中，离解后的氯离子可从酯基的反应作SN2取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂， 在某些催化剂（如氯化锌）作用下，(4)直接分解成离子对形式，于是按照SN1机理得到外 消旋产物。 例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得到不同 构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加快，SNi机 理转化为SN1机理，得到外消旋产物。 烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例与所 用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6 mol  氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7  mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无 水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于SN1反应 和双键重排。 在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有利于提高卤代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反应。例如，2-羟甲基四氢呋喃(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，可得到预期的2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构  在SOCl2和DMF或HMPA（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（7）或 （8）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生 成的HCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好 的羧羟基氯置换试剂。 醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由 SOCl2和溴化氢气体在0℃反应得到。 3.1 醇和二氯亚砜反应的方法示例 4. 醇和卤化磷的反应  用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也是经典的卤置换反应。这卤 化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中，三溴化磷和 三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反应中直接生成，使 用方便。 三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混合（9）和 卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基（P=O）而使（9）中烷氧键发生断 裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应，生成卤化物。 上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三卤化磷 反应后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反应 的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。 对于某些易发生重拍的醇（仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等），由 于SN1机理可能性增加，则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同， 其收率和重排副产物的比例也不同。 五氯化磷和DMF反应也生成氯代亚氨盐（7）（Vilsmeier-Haack试剂）， 在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学性仲醇（10）加热反应，可得到 高收率、构型翻转的氯代烃。 4.1 醇和卤化磷反应的方法示例  5. 醇和有机磷卤化物的反应  三苯膦卤化物，如Ph3PX2, PH3P+CX3X- 以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-， 在和醇进行卤置换反应是，具有活性大，反应条件温和等特点。由于反应中产生的卤化氢 少，因此不容易发生卤化氢引起的副反应。 这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得，不经过分离纯化即可和 醇进行反应。其反应历程是这些试剂和醇反应生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚 磷酸酯，后经卤素负离子的SN2反应，生成卤化物，同时发生构型翻转。 这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置换反应，也可在较温 和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某些在酸性条件下 不稳定的化合物进行卤化。 三苯膦和六氯代丙酮（HCA）复合物和Ph3P/CCl4相似，也能将光学活性的烯丙醇在温和 条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、重排等副反应。这个试剂比 Ph3P/CCl4更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。 此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试剂相似，但特别 适宜于对酸不稳定的醇或者是甾体醇的卤置换反应，也可用于缺电子的π体系的羟 基卤置换。 5.1 醇和有机磷卤化物的反应示例 max.book118.com 醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应 max.book118.com 醇和三苯基膦和溴的加合物的反应 max.book118.com 醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应 max.book118.com 醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应 max.book118.com 醇和三苯基膦和NBS加合物的反应 6. 磺酸酯的卤置换反应  为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转 化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化
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