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炎性肠病治疗研究年度进展2011吴开春.doc
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炎性肠病治疗研究年度进展2011吴开春.doc介绍

炎性肠病治疗研究年度进展
作者:第四军医大学西京消化病医院沙素梅吴开春来源:中国医学论坛报日期:2011-03-24    
   
  炎性肠病(IBD)主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两种类型。IBD发病原因不清楚,发病机制也尚未完全阐明,临床治疗效果欠佳。  目前,用于IBD治疗的主要方法是抗炎和调节免疫反应。近年来,随着对IBD发病机制研究的不断深入,许多全新的治疗方法和新型的药物(如生物制剂等)逐渐开始应用于临床。现将2 010年度有关IBD治疗的研究进展情况作一简要综述。  生物制剂仍是人们关注的焦点    抗TNFα治疗  抗肿瘤坏死因子(TNF)α治疗是除了免疫调节剂、皮质激素和5-氨基水杨酸等治疗以外的重要治疗措施,在难治性IBD的诱导缓解和维持治疗中起重要的作用。  1. 英夫利西单抗治疗中重度CD
  英夫利西单抗(IFX)是美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个用于IBD治疗的生物制剂。  2010年度最重要的进展是SONIC研究结果的公布。该研究显示,联合应用IFX与硫唑嘌呤(AZA)或单用IF X治疗中重度CD患者,均较单用AZA的临床缓解率更高。  静脉应用IFX可使中重度难治性CD患者症状明显改善,肠瘘闭合率升高,临床缓解率明显提高,患者生活质量也显著提高。但同时约15%的患者出现严重不良反应,包括药物性狼疮、脓毒血症和恶性肿瘤,治疗相关的免疫抑制常导致患者发生感染和死亡,尤其是老年患者。  应定期检测血清IFX水平,应用后10周及26周为推荐的检测时间点。IFX的最佳剂量水平目前还不是很清楚,重要原因可能是个体差异较大,优化IFX和其他单抗的使用可能有助于改善IBD患者的长期预后。  2. 其他抗TNF制剂的研究进展  人抗TNFα单抗阿达木单抗是重组的人源化抗体,过敏反应相对少见。研究显示,阿达木单抗对IFX治疗失败的CD患者同样有效,患者耐受性好。该结论可能会加速美国FDA批准阿达木单抗用于CD的治疗。  赛妥珠单抗是第3个抗TNFα单抗,它也属于重组人源化抗体,2007年9月瑞士首先批准采用赛妥珠单抗治疗中到重度CD。首项采用赛妥珠单抗治疗CD并发症的研究表明,赛妥珠单抗治疗的诱导应答率和缓解率分别为54%和40%。  Semapimod是一种能抑制TNFα产生的小分子化合物,在用于治疗中重度CD时,单次(60 mg)或连续3天(180 mg)静脉给药均无效,但当药物累积剂量≥360 mg时,能降低一部分患者的疾病活动指数。  Visilizumab 是人源化抗CD3单抗,既往研究显示其治疗激素抵抗的UC有效。但2010年的一项随机双盲对照研究证实,连续2天静脉注射visilizumab(5 μg/kg)治疗重度激素抵抗UC不仅无效,还会增加心血管不良反应发生率。而抗CD3单抗NI-0401的期临床研究表明其对CD活动指数(CDAI)无影响,但1 mg/d的NI-0401能改善CD的内镜下疾病活动指数。  3. 妊娠及哺乳期妇女、儿童的生物制剂治疗  有限的几项研究显示,对于妊娠和哺乳期患者,IFX或阿达木单抗治疗的获益要远大于理论上对胎儿的潜在危害。但妊娠晚期可考虑停药,因为此时药物经胎盘转运增多。哺乳期使用IFX是安全的。  与IFX或阿达木单抗相比,赛妥珠单抗因其是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNFα单抗,在妊娠晚期可不停药。IFX对于激素抵抗的UC儿童患者同样有效,即使在短时间内输入患儿体内也比较安全。  4. 英夫利西单抗治疗的安全性  虽然长期应用IFX的安全性还存在争议,但配对分析结果表明,IFX并不增加某种组织类型结肠癌的风险。  增强肠屏障功能的治疗  肠上皮也可成为IBD的治疗靶点,可通过补充多种生长因子来增强肠屏障功能,包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α和角质细胞生长因子(KGF)。  短期研究表明,大剂量重组KGF-2治疗对UC有效,同时该研究表明EGF和生长激素也有效。但要推广应用这些生长因子,还存在很多问题,如费用及生物安全性等。  此外,有研究者将编码KGF-2的基因导入卵形拟杆菌,使其成为可以产生KGF-2的活菌药物,靶向治疗炎性肠病。卵形拟杆菌为厌氧菌,定植于肠黏膜的黏液层,通过改良卵形拟杆菌木聚糖酶启动子区,可使其在存在外源性植物多糖木聚糖时生成人KGF-2。由于该菌定植于肠黏膜,故其产生的KGF-2可直接作用于肠上皮,提高了有效性和安全性。  其他潜在治疗措施  碱性磷酸酶无免疫原性。动物试验表明,肠道碱性磷酸酶对缓解小鼠慢性肠炎有一定益处。对于UC患者,给予外源性碱性磷酸酶在短期内可缓解疾病活动度,21天内即可临床显效,C反应蛋白和粪钙卫蛋白水平降低。  沙格司亭是重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,在在CD儿童患者中进行的-2期临床试验表明,患儿对4 mg/kg和6 mg/kg沙格司亭的耐受性均较好。药代动力学分析液显示,沙格司亭剂量的选择并不受糖皮质激素的影响。  另外,teduglutide是一种胰高血糖素样肽2 (GLP-2)类似物,也可能成为新型的治疗CD的药物。阿吡莫德(apilimod)是一种白介素(IL)-12和IL-23抑制剂,一项在220例CD患者中进行的期多中心随机双盲对照试验显示,患者对阿吡莫德耐受性好,但病情并未改善。    谨慎应用免疫抑制剂  6-巯基嘌呤与硫唑嘌呤  传统免疫抑制剂主要包括6-巯基嘌呤(6-MP)与AZA,它们对IBD具有较高的缓解率,可避免患者出现激素依赖,并且在治疗5年后,近40%的患者仍有效。  但约1/4的患者在传统免疫抑制剂用药3个月内即因为不良反应而停药,常见的包括短期或长期的中性粒细胞减少症及骨髓抑制危险。因此,应规律地每2~3月对患者进行1次血常规检查,直到达到稳定剂量为止。  对于采用6-MP维持治疗缓解期UC,应定期检测红细胞6-巯基鸟嘌呤核苷水平,以监测骨髓抑制和其他不良反应的发生,并有助于医师识别出可从AZA治疗中获益的患者。  甲氨蝶呤、他克莫司等免疫抑制剂  甲氨蝶呤是治疗活动性CD的二线免疫调节剂,但在相当一部分患者中因严重不良反应而应用受限。  他克莫司是新型免疫抑制剂,可抑制T细胞反应,还能抑制巨噬细胞活化,促进其凋亡,改善结肠炎症。研究显示,难治性UC患者口服与静脉给予他克莫司同样有效。  应用免疫抑制剂其他须注意的问题  在合并乙型肝炎或丙型肝炎的IBD患者,应用免疫抑制剂会造成肝功能损害,且乙型肝炎患者比丙型肝炎患者更为严重。  关于联合应用免疫抑制剂与IFX治疗IBD,在学术界一直存在争议。法国学者索科尔(Sokol)等认为,联合应用可有效降低疾病活动指数,其中AZA的效果优于甲氨蝶呤。但是在实际应用中,应充分考虑其可能导致的不良反应,尤其是感染和癌症。  巧用5-氨基水杨酸  美沙拉嗪作为UC的一线用药,具有抑制炎症,改变肠隐窝结构和预防UC相关性结肠癌的作用。在活动性溃疡性直肠炎患者中,每日1次、每次1 g的栓剂与每日3次、每次0.5 g的标准剂量相比,安全性和有效性相同,前者极大改善了使用的方便性和患者的依从性。对于溃疡性直肠炎儿童患者,睡前使用500 mg栓剂也安全有效。  在剂型方面,有研究显示,pH依赖-缓释型美沙拉嗪对UC及溃疡性直肠炎的诱导缓解效果均优于时间依赖的缓释型美沙拉嗪,但对于维持缓解,两者则没有差异。更准确的结论需要更大量的临床实践来证明。  有研究显示,IBD患者口服美沙拉嗪与干眼症有关,尤其是在那些每日剂量超过3 g的人群中。另外,有研究首次采用随机双盲对照的方法比较了AZA和美沙拉嗪治疗术后CD患者,结果显示,术后复发率无显著差异。  新型激素可有效治疗CD
  新型激素布地奈德回肠控释制剂为口服的局部作用激素,该药以pH依赖的方式溶解,口服后大部分在回肠和升结肠释放,对累及回肠和(或)升结肠的活动性CD疗效好。  但是,对于轻中度CD患者,布地奈德(9 mg/d)虽较美沙拉嗪(4.5 g/d)疗效更佳,但疗效差异未达到统计学意义。此外,关于布地奈德的剂量,研究显示,9 mg 每天1次与1天3次的分次给药效果相当。  外科手术仍然重要  在过去的30年,尽管在CD药物治疗方面取得了很多进步,但外科手术治疗仍然占据着重要位置。  在抗TNFα治疗出现之前,大约80%的患者在初诊后20年内以手术治疗为主。对于解决回盲部的狭窄,手术治疗尤为重要,但回结肠切除后很容易在短期内再发狭窄。AZA在抑制术后狭窄方面的疗效不确切。IFX单抗能有效维持术后缓解。  术后复发的原因很多,其中吻合方式被认为是一种可调控的因素。有研究显示,与传统的手缝端-端吻合(ETEA)方式相比,宽肠腔吻合器侧-侧吻合(STSA)能减少狭窄复发。

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