人工合成抗菌药
一、喹诺酮类
在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15％左右
1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元
1988年上升至10亿美元
1992年达到22亿美元
1996年升至60亿美元
人工合成
含4-喹诺酮基本结构



氟喹诺酮类药理学共性 
1、抗菌谱：广
     G-杆菌(包括绿脓杆菌）、
     G+菌:对金葡菌(耐药)有效,其中某些品种更广
2、机制： 抑制DNA螺旋酶
      DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，喹诺酮类与之结合并阻断这两种酶的使DNA断裂与再连接功能，致使DNA复制受阻，最后导致DNA复制受阻，DNA降解及菌体死亡。
1.抑制DNA回旋酶A亚基切割和封口活性  G-
抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡
2.与拓扑异构酶IV G+
抑制拓扑异构酶IV ，阻碍子代染色体释放
Mechanisms of Resistance
细菌DNA回旋酶A亚基突变——喹诺酮类不能与回旋酶亲和力降低；
细菌膜孔蛋白变异，细胞通透性改变——细菌对药物摄取减少；
肠杆菌和金葡菌主动泵出药物。
体内过程
多数口服吸收好，血药浓度相对较高；
血浆半衰期较长（3.5~7.0h以上）；
血浆蛋白结合率低，表观分布容积较大；
体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织内药物浓度≥血药浓度；
肝代谢，尿中浓度高。
临床应用
广泛用于泌尿生殖系统感染
对于女性盆腔炎可与其他药合用（常为合并感染）
细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等胃肠感染
呼吸道感染，但对绿脓杆菌、肺炎球菌、厌氧菌所致感染无效
可用于骨、关节感染、皮肤软组织感染、外科感染及耳鼻喉科感染
作为青霉素和头孢类的替换药治疗全身感染。
不良反应
发生率为3%~5%
胃肠道反应，与剂量相关；
中枢兴奋症状（脂溶性高，可透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合）；
过敏反应，用药期间应避免阳光直射；
软组织损害及关节痛，不用于儿童及孕妇。
常用药物及特点
1.诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)
广谱抗菌，在肾脏和前列腺中药物浓度高
主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染，效果较好
2.氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）
口服吸收好，血药浓度高而持久，可通过炎症进入脑脊液，尿中浓度高
G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌
厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体
敏感菌致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染
二线抗结核药
左氧氟沙星：不良反应低
3.环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸
体外抗菌活性为喹诺酮类中最强
其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的G－各种感染
洛美沙星：光敏反应
氟罗沙星（多氟沙星）：体内抗菌活性强
司氟沙星：体内抗菌活性强
二、磺胺类和磺胺增效剂
HISTORY
Sulfanilamide was the first broad spectrum antimicrobial
Was first used as “prontosil”, a pro-drug that is metabolized to sulfanilamide
Was the “miracle drug “ of the 1930’s（1932）
优点
广谱，低毒，给药方便，价廉 
缺点
单用为抑菌作用且易耐药；
多数血浆蛋白结合率较高
不易透过BBB
甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性
抗菌作用
抗菌谱：
广——G+菌、G-菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形虫）、少数真菌。
对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效。
TMP抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效
机制：抑制二氢叶酸合成酶 
TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶
注意事项：
①首剂加倍：达到竞争取胜浓度，SN与酶亲和力低，只有PABA的1/5000～1/15000；
②疗程足够
③自身合成叶酸的细菌对SN才敏感，不敏感细菌能直接利用外源性叶酸；
④坏死组织中含有大量的PABA，局部感染应先清除脓液、坏死组织；不与局麻药普鲁卡因合用.
⑤人利用外源性叶酸，SN对人影响小 。 
3、耐药性：
易产生，各种SN之间有交叉耐药性。 
细菌FH2合成酶突变，对药物亲和力降低
药物通透性降低
细菌产生更多的PABA，与药物竞争
体内过程
吸收：口服吸收迅速、完全，病情重或不能口服者用钠盐肌注或静脉给药。
分布：可分布于全身组织和体液中，肝肾浓度高，与血浆蛋白疏松结合，脑脊液中浓度比血浆中低（SD较高）。 
肝代谢：乙酰化（为主）或与葡萄糖醛酸结合失效 
肾排泄：原型及乙酰化物溶解度低，在酸尿中析出结晶，碱化尿液可提高尿中药物溶解度。  
临床应用
1.全身感染流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SD
 SMZ+TMP：5:1  泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病
2.肠道感染 SMZ菌痢，柳氮磺胺吡啶（SASP ）溃疡性结肠炎
3.局部感染 SD-Ag用于烧伤
不良反应 
1.泌尿系统(原因及预防措施)
2.过敏反应
3.造血系统反应:溶血性贫血，粒细胞减少
4.神经系统反应：头痛头晕、全身乏力
5.其他：恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用 ，TMP长期造成叶酸缺乏
预防：
①同时服NaHCO3，使尿中溶解度↑；
②多饮水，尿量多，尿中药物浓度↓；
③用药一周以上定期查尿，有结晶则停用，服4% NaHCO3；
④肾功能不全、休克、尿少、老年人慎用或不用。 
Sulfonamide Hypersensitivity
Not reproducible experimentally, host dependent
Delayed onset, 7 - 14 days after starting therapy
Fever, dermatopathy, multiorgan toxicity
Rare, unpredictable
Potentially fatal
药物相互作用
1、SN药抑制肝药酶，增强乙醇、巴比妥类、苯妥因的CNS抑制作用。
2、SN类+苯妥因、口服抗凝药、口服降糖药、青霉素类、抗肿瘤药→血药浓度↑，毒性↑（置换）。
3、SN与消炎痛、保泰松、水杨酸类、丙磺舒合用可被置换。  
各种磺胺类药物的特点及应用
1.全身性感染   口服易吸收
  短效类<10h：磺胺异噁唑(SIZ)，磺胺二甲嘧啶
  中效类10-24h：磺胺嘧啶(SD)，磺胺甲噁唑(SMZ)
  长效类 24h ：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SMD)
2.肠道感染   口服难吸收
柳氮磺胺吡啶(SASP)
3、局部感染
 SML（磺胺米隆）——烧伤和创伤感染；
 磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌——局部外用杀菌
（对绿脓杆菌作用强大，兼有收敛和促进创面愈合效果）；
 SA（磺胺醋酰）——滴眼剂，
 用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。   
三、其他合成抗菌药
硝基呋喃类
抗菌谱广，抑制乙酰辅酶A而干扰代谢。
抑菌药，不易耐药，主要治疗尿路感染。 
呋喃妥因（nitrof
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