〔 25 〕 25. 抗心律失常药 正常心律是心脏协调而有规律地收缩、舒张，从而保证顺利完成泵血功能。 心脏舒缩活动节律异常即为心律失常 （ cardiac arrhythmias ） 心律失常 25. 抗心律失常药 心肌细胞 25. 抗心律失常药  25·1 心肌电生理  25·1·1 心肌细胞膜电位  1. 心肌细胞的 AP: (1) 快反应细胞;由 Na+ 内流所致;去极迅速，传导速度快，静息电位高 (-80 一 -95mV) ，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。 25. 抗心律失常药 (2) 慢反应细胞:由 Ca2+ 内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，静息电位低 (-50 ～ - 70mV) ，属，其动作电位称为慢反应电位 ( 图 25-1A) 。 2. 心肌细胞 RP: 心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位。  3.AP 分为5期  即0、1、2、3、4期。0期为去极过程，  1 、2、3期为复极过程。  25. 抗心律失常药 0 期－快 Na ＋通道被激活：大量 Na ＋ 内流 0 期上升最大速度 (Vmax) 表示兴奋传导速度。 1 期－ ( 复极早期)短暂K＋外流。 2 期－(平台期 )L 型 Ca2+ 内流； Na ＋慢通道内流； 	 	 钾外流 ； Na ＋ -Ca2+ 交换。 3 期－ ( 复极末期 ) K ＋ 外流增多。 4 期 ( 静息期)此期心肌细胞膜上 Na ＋ -K ＋ 泵工作。  25. 抗心律失常药 图 25-1A 心室肌和窦房结的动作电位 25. 抗心律失常药 	 25·1·2 膜反应性  膜反应性 (membrane responsiveness) 是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。膜反应性是决定传导速度的重要因素 ( 图 25-2) 。 25. 抗心律失常药 图 25-2 膜反应曲线  25. 抗心律失常药 25.1.3 有效不应期 心肌去极后，必需复极到 -60mV ，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期 (effective refractory period,ERP) 有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期的不一致，均易形成折返激动。  		  抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。 25. 抗心律失常药 心律失常 发生机制 25. 抗心律失常药  25·2 心律失常发生的机制 兴奋冲动形成异常或传导异常  25·2·1 冲动形成障碍 如果窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，均导致冲动形成的异常，出现心律失常。 1. 正常自律机制改变 : 参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化称为正常自律机制改变。态下，常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等。 25. 抗心律失常药 2. 异常自律机制形成 :  非自律心肌细胞，但当其静息电位降低到 -60mV 以下时，亦能出现自律性，称为异常自律机制形成。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常。 3. 触发活动 (triggered activity) 是在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋 . 25. 抗心律失常药 4. 后除极分为两类，早后除极和迟后除极。 (1) 早后除极 - 是心肌尚未完全复极时出现的去极，主要由于 Ca2+ 内流所致。 	 钙拮抗药可阻断慢钙通道，抑制 Ca2+ 内流，消除心律失常。  利多卡因能促进3期 K+ 外流，加速复极过程，可防止发生早后除极 ( 图 25-3A) 。  25. 抗心律失常药 图 25-3A 早后除极与触发活动 25. 抗心律失常药  (2) 迟后除极 - 出现在完全复极后舒张早期。其发生机制可能是由于细胞内 Ca2+ 超负荷，而引起短暂 Na+ 内流所致 ( 图 25-3B) 。  25. 抗心律失常药 25. 抗心律失常药 25·2·2 冲动传导障碍 心肌冲动传导障碍除可引起部分或完全传导阻滞外，尚可引起折返激动 (reentry) 。 折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因。折返激动的形成，除因在心肌病变部位 	 发生单向传导阻滞外，尚因有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路。  折返激动发生的机制如图 25-4 所示。  25. 抗心律失常药 图 25-4 浦肯野纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成  25. 抗心律失常药 25·2·3 并行心律  指冲动形成合并传导障碍。  是指在心脏中除了正常窦房节起搏点外，尚存在一个异常兴奋的异位起搏点，此起搏点的周围有不同程度的传入或传出阻滞，保护了此异位起搏点使其能间断发出冲动兴奋心脏。这样心脏激动实际上受两个并存的兴奋点不同程度地支配，故称并行心律。 25. 抗心律失常药 抗心律失常药 : (1) 直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对 Na ＋、K＋、 Ca2+ 的通透性 ; (2) 阻断心肌的受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。  本章主要介绍治疗快速型心律失常药。 25. 抗心律失常药  25·3 抗心律失常药分类 1. 第I类是钠通道阻滞药  分为 Ia 、 lb 和 Ic 三组。  Ia 类药物：  （1）适度阻滞钠通道 	 （2）多属广谱抗心律失常药  （3）药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 25. 抗心律失常药 lb 类药物： （1）轻度阻滞钠通道 （2）多属窄谱抗心律失常药 （3）主治室性心律失常 （4）药物：利多卡因、苯妥英钠、美西律、 	 	 阿普林定、妥卡尼等 其中苯妥英钠是洋地黄类药物中毒引起心律失常首选药  25. 抗心律失常药 lc 类药物： （1）明显阻滞钠通道 （2） 属广谱抗心律失常药，对消除室性早搏 	  效果好 （3）有较明显的致心律失常作用，临床应用 	  受到限制 （4）药物：普罗帕酮、氟卡尼等  25. 抗心律失常药 2. 笫Ⅱ类是 肾上腺素受体阻断药 （1）机制：阻断心脏 受体，对抗交感神经和 	 儿茶酚胺对心脏的作用 （2） 主治：房室结折返形成的心律失常或交 	 感神经功能增强有关的心律失常 （3）药物：普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、 	 美多洛尔、噻吗洛尔等 25. 抗心律失常药  3. 笫Ⅲ类是延长 APD 和 ERP 的药物 （1）机制：减少 K+ 外流 ，延长 APD 和 ERP （2）属广谱抗心律失常药 （3）主治：预激综合征 （4）药物：胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔等 25. 抗心律失常药 4. 第Ⅳ类是钙拮抗药。  （1）机制：阻滞细胞外 Ca2+ 内流，减慢房室结的传导性和延长 ERP ，使室上性异位起搏点的冲动不能传入心室，消除房室结的折返激动 （2）属窄谱抗心律失常药  对室上性心律失常疗效较好 （3）药物：维拉帕米、地尔硫卓等  25. 抗心律失常药 一、奎尼丁  (quinidine) 为植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的 la 类广谱抗心律失常药。  [ 药理作用 ] 阻滞 Na ＋通道；竞争性阻滞M胆碱受体。  25. 抗心律失常药 l· 影响自律性 （1）抑制 Na+ 内流→降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。  （2）阻断M受体→增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。 2· 延长 APD 和 ERP 抑制3期K＋外流 → 延长复极化过程 → APD 和 ERP↑ 。 阻断M受体→延长心房肌 ERP 。  25. 抗心律失常药 3. 减慢传导  抑制 Na ＋内流 → 降低快反应细胞传导性。 抗胆碱作用→房室结传导↑，可能出现心室率加快，所以在应用奎尼丁前先服用洋地黄类药物，抑制房室结，以防止心室率加快。 4. 对心电图的影响 ： 使 Q-T 间期和 QRS 波加宽，如果 QRS 波增宽  50 ％，应当减少剂量。 25. 抗心律失常药  [ 体内过程 ]  1. 口服后 70% 一 80% 被胃肠道吸收，生物利用度 72% 一 87% 。  2. 心肌浓度比血内浓度高 10 倍。  3. 肝代谢，肾排泄，尿呈酸性时药物排泄增多  4. 半衰期约5一7小时。  25. 抗心律失常药 [应  用 ]  适用于各种快速型心律失常。  常用于治疗房扑、房颤。  治疗房颤时，多合用地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛肾清除率，应减少地高辛用量。  25. 抗心律失常药  [ 不良反应 ] 安全范围小， 1/3 病人出现不良反应 血药浓度达 8μg/ml 时可出现毒性反应 l· 中毒剂量引起房室及室内传导阻滞。乳酸钠可升高血钠浓度，改善心肌传导。 2· 低血压 因阻断肾上腺素α受体，扩张血管，并且抑制心肌收缩力，因此使血压降低。 3· 栓塞 25. 抗心律失常药  4· 金鸡钠反应  轻者出现耳鸣、听力减退、视力模糊、胃肠不适，严重者出现复视、神志不清、谵妄、精神失常。  5· 其他： 常见有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。长期用药可引起血小板减少、出血症状。 6. 奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速、 Tdp 或室颤）  25. 抗心律失常药 二、普鲁卡因胺（ procainamide ）  抗心律失常作用类似奎尼丁 三、丙吡胺（ disopyramide ） 1. 广谱抗心律失常药， 2. 对心肌电生理的作用与奎尼丁类似，但抗胆碱作用更强。 3. 能防止心肌梗死引起的猝死。 4. 青光眼、前列腺肥大及 Ⅱ 、Ⅲ度房、室传导阻滞病人禁用此药。肝、肾功能不全者慎用此药。 25. 抗心律失常药 四、利多卡因 (Lidocaine) 防治心梗快速型室性心律失常的首选药物。  [ 药理作用 ]  主要影响浦肯野纤维，对心房几乎无作用。  l· 降低自律性  抑制 Na ＋内流→降低浦肯野纤维自律性，提高室颤阈。对心肌缺氧和儿茶酚胺导致浦肯野纤维的自律性升高所引起的心律失常，应用此药有效。 25. 抗心律失常药 2. 缩短 APD 和 ERP （促进K＋外流） 由于 APD 缩短的程度比 ERP 缩短明显，故有效不应期相对延长。动作电位时程缩短，使复极快而完全，0期去极化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激动。 3· 影响传导性（治疗量对传导无影响） （缺血或大剂量）抑制 Na ＋内流→减慢传导，防止折返激动发生。  	  （低血钾）促进3期K＋外流→引起超极化 → 传导加快。此作用可消除折返激动 25. 抗心律失常药  [ 体内过程 ] 1. 不宜口服给药，需静脉滴注。 2. 给药5～ 7h 血中达稳态浓度， t1/2 为 100 分钟。 [ 应  用 ] 主治室性快速型心律失常，对开胸手术、洋地黄中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效，为防治急性心肌梗死室性心律失常的首选药物，可降低其发病率和死亡率。  25. 抗心律失常药 [ 不良反应 ] 安全范围广，静注比静点不良反应发生率高。 1. 主要表现在中枢神经系统，在肝功能不良病人，静脉滴注过快时，可出现嗜睡、头痛、视力模糊、感觉异常等 2. 剂量过大，可致血压下降，迟脉，窦性停搏。 3. 禁用：Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。 25. 抗心律失常药 五、苯妥英钠 ( phenytoin sodium ) 治疗洋地黄中毒引起的心律失常，优于其他抗心律失常药。  [ 药理作用 ] 1· 缩短房室结和浦肯野纤维的 APD 和 ERP （促进K＋外流）  由于 APD 缩短，复极化完全，膜电位水平低 ( 膜电位负值大)，动作电位振幅亦高，有利于消除折返激动。此药对心房肌不应期的作用不显著。  25. 抗心律失常药 2· 降低浦肯野纤维自律性（抑制 Na ＋内流、促进K＋外流） 消除洋地黄中毒迟后除极化引起的触发活动，故治疗洋地黄类药物中毒室性心律失常有较好效果。  3· 加快房室结的传导性 对抗洋地黄中毒时的房室结传导减慢，应用此药治疗，优于其他抗心律失常药。 可加快洋地黄类药物中毒时浦肯野纤维0期去极化速度，改善其传导性。  25. 抗心律失常药 [应  用 ] 1. 治疗室性心律失常的效果优于室上性心律失常， 洋地黄类中毒引起的快速型室性心律失常首选。 2. 可治疗心脏手术、急性心梗、心导管术引起的室 	 性心律失常，但疗效不如利多卡因。  [ 不良反应 ] 见抗癫痫药及抗惊厥药。  25. 抗心律失常药 六、美西律 (mexiletine)  1. 对心肌电生理的影响与利多卡因相似 2. 既可口服，又能静脉注射，维持时间较利多卡因持久。 3. 减少近期心梗病人室性心律失常发病率。 利多卡因治疗无效时，此药仍有效。 25. 抗心律失常药 4. 不良反应与剂量相关。  （1）早期胃肠道症状，与食物同服可减轻。  （2）出现手颤。大剂量可发生眩晕、眼球震颤、步行不稳、语言困难、记忆丧失。  （3）静脉注射可引起低血压、窦性停搏、传导阻滞。 注意： Ic 类抗心律失常药易致心律失常故使用受限，  	 此类药物自学 25. 抗心律失常药 七、普萘洛尔 (propranolol) （Ⅱ类）  [ 药理作用 ] 1. 竞争性阻断心肌 受体 2. 大剂量尚有直接稳定细胞膜作用 3. 减慢浦肯野纤维、房室结的传导性。 25. 抗心律失常药 〔应 用〕 1. 治疗室上性快速型心律失常，对房颤、房扑、阵发性室上性心动过速有效，但不能消除异位起搏点。因而，多数病例只减慢心室率，少数可恢复窦律。 2. 单用奎尼丁或洋地黄类药物治疗房颤效果不显著时，合用普萘洛尔，有时可取得满意疔效。  25. 抗心律失常药 3. 治疔运动引起的室性心动过速，麻醉、嗜铬细胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黄类药物中毒的室上性或室性心律失常均有效。 4. 可减少再梗死发病率和降低猝死率。  25. 抗心律失常药 八、胺碘酮 （ amiodarone) 属Ⅲ类抗心律失常药，主要阻滞K＋通道，但它尚有Ⅰ类药阻滞 Na+ 通道和Ⅵ类药阻滞 Ca2+ 通道的作用。  [ 药理作用 ]  l· 抑制钾外流，延长 APD 和 ERP 由于 ERP 延长，而终止折返激动。  2· 阻滞 Na ＋、 Ca2+ 通道，减慢房室结和浦肯野 纤维的传导性， 延长 Q-T 间期（易诱发尖端	扭转型室速）。  25. 抗心律失常药 3. 阻滞 Ca2+ 通道，降低自律性； 4. 非竞争性阻断α、 肾上腺素受体，扩张血管平滑肌作用，降低外周阻力，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。 [ 体内过程 ]  1. 口服、静脉注射给药均可。口服吸收差而慢； 2. 肝内代谢，药物消除半衰期长达数周。  25. 抗心律失常药 [应 用 ] 治疗伴预激综合征的心动过速效果较好（有效率 >90 ％）。但对房性早搏稍差。 [ 不良反应 ] 1. 安全范围较大。 2. 长期用药可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后逐渐消失。 25. 抗心律失常药 3. 长期用药有引起甲亢趋向，也可引起甲状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。 4. 近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏，甚至出现室性心动过速或室颤。 25. 抗心律失常药 九、索他洛尔（ sotalol ） 非选择性 受体阻断剂；抑制K＋通道 1. 对正常和缺血心肌均有提高室颤阈值的作用。 2.QRS 间期无明显变化。但 Q-Tc 间期显著延长。 3. 口服几乎完全吸收，无肝脏首关效应，生物利用度 90% 一 100% 。 4. 治疗快速室性心律失常，对房性心律失常如房颤亦有效。  25. 抗心律失常药 5. 不抑制心室内传导，并降低除颤能量，因此更适用安置自动复律除颤器 (lCD) 后的辅助治疗。 6. 过量使用可引起早后除极和触发活动，并导致尖端扭转型室速，尤其在低血钾和肾功能不全者易发生。其他不良反应见笫 11 章抗肾上腺素药。  25. 抗心律失常药 十、维拉帕米 (verapamil) 窄谱抗心律失常药（阻滞慢钙通道） [ 药理作用〕 1. 减慢窦房结、房室结传导性，终止房室结的折返激动、防止房扑、房颤引起的心室率加快。 2. 降低其自律性 3. 延长 ERP （抑制平台期钙内流）  25. 抗心律失常药 [ 应  用 ] 1. 治疗室上性和房室结折返激动引起心律失常效果好。亦有报道，对心肌梗死和洋地黄类药物中毒引起的室性早搏有效。阵发性室上性心动过速应首选此药，静脉注射后，数分钟内即可停止发作。 2. 治疗房颤仅减慢心室率，难以恢复窦性心律。  25. 抗心律失常药 [不良反应 ] 1. 口服较安全，静脉给药还可能引起血压降低，暂时窦性停搏，合用普萘洛小更易发生。 2. 病窦综合征，Ⅱ一Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用。 3. 老年人，肾功能不良者慎用。  25. 抗心律失常药 25·4 抗心律失常药的临床选用  临床上心律失常主要分为缓慢型和快速型两类，前者选用阿托品、异丙肾上腺素等治疗。快速型心律失常的用药应根据心律失常的类型、病人不同的病理生理状态选用 。 25. 抗心律失常药 1. 窦性心动过速：需要治疔时可采用 受体阻断剂或维拉帕米。 2. 房早:一般不需要药物治疗 3. 阵发性房速：可采用 受体阻断剂或维拉帕米等。 4. 房扑、房颤 （1）转律用奎尼丁、胺碘酮； （2）减慢室率用 受体阻断剂、维拉帕米； （3）防止复发用奎尼丁、丙吡胺。  25. 抗心律失常药 5. 阵发性室上性心动过速 : 用具有延长房室结不应期的药物，终止心律失常的发作。 （1）急性发作首选维拉帕米， 受体阻断剂等。 （2）慢性或预防可用洋地黄类、索他洛尔、 	 	 奎尼丁、普鲁卡因胺，胺碘酮等。 25. 抗心律失常药 6. 室性早搏:可选用任何一种 l 类抗心律失常药、如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、莫雷西嗪等。 心梗后急性期通常用静脉滴注利多卡因。 7. 非持续性室性心动过速:可选用任何一种 I 类抗心律失常药。特别是 IC 类很有效。 8. 室颤:转律可选用 I 类抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺和Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮。 25. 抗心律失常药 抗心律失常的致心律失常作用 抗心律失常药均有不同程度的致心律失常作用，最常见室速，最严重 Tdp 。 世界多中心临床试验结果表明：  1.IA 类奎尼丁治疗房颤，可致奎尼丁晕厥，故一般心律失常已少用 IA 类。  2. Ic 类抗心律失常药治疗心梗恢复期有症状的频发室早，其总病死率比安慰剂组高 2.3 倍。  3. 某些Ⅲ类抗心律失常药（索他洛尔）因过度延长 APD 易诱发触发活动，甚至 Tdp ，应严格掌握适应证并慎用。 * 缓慢型 快速型 窦性过缓 传导阻滞 房性心动过快 室性心动过快 阿托品 异丙肾上腺素 早搏 过速 颤动 工作细胞 自律细胞 快反应细胞 慢反应细胞 正常 奎尼丁 600 300 － 100 － 75 － 50mV v/s 连续折返（心动过速） 冲动形成异常 冲动传导异常 正常自律 机制改变 异常自律 机制形成 单纯传导障碍（减慢、阻滞） 折返激动 并行心律 自律 细胞 4期除极速度 RP －阈电位  非自律细胞（ RP< － 60mV ） 单次折返（早搏） 图 25 － 3B 迟后除极与触发活动 正常冲动传导 单向阻滞和折返 *