自20世纪50年代以来，随着DNA双螺旋结构的发现和人体细胞染色体数目的确定，尤其是重组DNA技术的问世和人类基因组计划的启动，医学遗传学取得了突飞猛进的发展。对遗传性疾病的认识已由传统的细胞学进入现代分子遗传学水平。遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病(geneticdisease)。科学和社会的进步，医疗卫生水平的提高，使急性感染性疾病得到了有效的控制，人类的疾病谱发生了很大的改变，遗传性疾病所占的比重越来越大，虽然每种遗传病的发病率较低，但由于其种类繁多，总的患病率并不低，据有关资料统计约有20％一25％的人患遗传病或与遗传相关的疾病，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。
   第一节  概    述
  遗传物质包括细胞中的染色体(chromosome)及其基因(gene)或DNA，染色体是细胞遗传物质(基因)的载体。人类细胞染色体数为23对(46条)，其中22对男性和女性都一样的常染色体(autosome)，一对是决定性别的，为性染色体(sexchromosome)。正常男性的染色体核型为46，XY；正常女性的染色体核型为46，XX。而正常人每一个配子(卵子和精子)含有22条常染色体和一条性染色体X或Y，即22+X或22+Y的一个染色体组(chronsome set)，称为单倍体(haploid，n)。
  人体细胞的遗传物质信息几乎全部编码在组成染色体的DNA分子长链上，DNA分子是由两条多核苷酸链依靠核苷酸碱基之间的氢键相连接而成的双螺旋结构。其中一条核苷酸链的腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)必定分别与另一条上的胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)连接，互补成对的A和T、G和C即称为互补碱基对。在DNA长链上，每三个相邻的核苷酸碱基组成的特定顺序(密码子)即代表一种氨基酸，即DNA分子贮存的遗传信息。单倍体染色体所具有的遗传信息即全部DNA分子称为基因组(genome)，人的基因组DNA大约有30亿个碱基对(bp)，组成约10万个左右结构基因。每个基因在染色体上都有特定的座位(locus)。人类基因研究计划(HGP)是在整个基因组层次上，总体研究人类所有基因的结构功能，建立人类基因组的遗传图、物理图、DNA序列测定、基因确定和分析等。
  基因是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列(DNA或RNA)，有三个基本特性：—是基因可自体复制，即DNA的复制，使遗传的连续性得到保持；二是基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，而表达某一性状；三是基因突变(genemutation)即DNA分子中的碱基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不同，临床上就有可能出现遗传性疾病。根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为三大类，即基因病（gene disorders）、染色体病(chromosome disorders)和体细胞遗传病(somatic genetic disorders)。
    1.基因病  遗传物质的改变仅涉及基因水平，称为基因病，分为几种情况：
  (1)单基因病：指一对主基因突变导致的疾病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合状态下发病的称为常染色体显性(AD)遗传病；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称常染色体隐性(AR)遗传病。如果致病基因位于X染色体上，依传递方式不同，可分为X—连锁显性或隐性遗传病。
    (2)线粒体病：线粒体中所含的DNA，含多个环状双链结构的DNA分子(mtDNA)编码多种tRNA，rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病。由于精子不含mtDNA，其表达是经母系遗传的。现发现100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等。
    (3)分子病：是调控生物大分子(如蛋白质分子)合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋白(如血红蛋白病、地中海病)、血浆蛋白(血友病、肝豆状核变性等)、细胞受体蛋白(遗传性高脂蛋白血症等)，膜转运蛋白(先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良综合征、胱氨酸尿症等)和酶蛋白(半乳糖血症、苯丙酮尿症等)。    
  (4)多基因遗传病：由多对基因与环境因素共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称为微效基因(minorgene)，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。   
    2．染色体病  是由于人类染色体数目异常或结构畸变(structuralaberration)所引起的疾病，可分为常染色体病和性染色体病两大类。  
    3．体细胞遗传病  是体细胞中的遗传物质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化，故属体细胞遗传病。某些先天性畸形亦属此范畴领域。  
   
 第二节  染色体病  
    染色体病(chromommedisorder)是由于先天性染色体数目或(和)结构畸变而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合征(chromosomalaberrationsyndrome)。  
   正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的两个染色体组(单倍体)，即23对染色体，  称为二倍体(diploid，2n)。按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为 A～G 7个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是核型分析（karyotypeanalysis)。   
    (一)染色体畸变  
    人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变两大类。    
    1．染色体数目异常  是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离，而使46条染色体固有数目增加或减少。如果是整个染色体组增减，产生整倍体变异，形成整倍体(eupioid)。有3个或3个以上染色体组的体细胞或个体又称多倍体(polyploid)，按多倍体的染色体组数，可称为“三倍体”(triploid，3n)和“四倍体”(tetraploid，4n)。多倍体的遗传信息极度异常，多在胚胎期死亡而流产，临床上较为罕见。如果是个别染色体的增减，产生非整倍体变异，形成非整倍体(aneuploid)。常见的是在二倍体基础上，少数染色体的增加形成超二倍体(hyperdiploid)或减少形成亚二倍体(hylmdiploid)。亚二倍体中比二倍体染色体数(2n)少一条染色体的形成该号染色体的单性体(monosomy)，由于基因组的严重失衡，机体难以存活。染色体单体生存的唯一例证是Turner综合征，核型为45，X。超二倍体中比二倍体染色体数(2n)增加一条染色体形成该号染色体的三性体(trisomy)，是最常见的染色体数目畸变的类型。如果染色体不分离发生在受精卵形成后的卵裂过程中的有丝分裂不分离，或是某一染色体向某一极移动时由于某种原因而行动迟缓，不能进入子细胞，滞留在细胞质中，被分解而丢失产生嵌合体(mosaic)，即体内存在两种或两种以上的细胞系。嵌合体中各种细胞系的类型及比例取决于发生染色体不分离时期的早晚，发生得愈晚，体内正常二倍体细胞所占比例愈大，临床症状也较轻。
  2．染色体结构畸变  发生的基础是断裂，断裂后未能在原位重接，导致染色体重排，引起各种类型的染色体结构畸变。临床上常见的结构畸变有：缺失(deletion)、易位(translocation)、倒位(inversion)、插入(insertion)、环状染色体(ring chromosome)和等臂染色体(isochromosome)等。无论是哪一种结构畸变，均可使携载的基因在数量上或排列顺序上发生改变而导致疾病。断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的称平衡易位(balancedtranslocation)，临床无症状，但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色体病。
  (二)染色体畸变的原因
  1．母亲妊娠年龄过大  孕母年龄愈大，子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母体卵细胞老化有关。
  2．放射线  能诱发染色体畸变，畸变率随射线剂量的增高而增高，孕母接触放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增高。
  3，病毒感染  EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。
  4．化学因素  许多化学药物(如抗代谢药物、抗癫痫药物等)和农药、毒物(如苯、甲苯、砷等)可致染色体畸变增加。
  5，遗传因素  染色体异常的父母可将畸变的染色体遗传给下一代。
(三)染色体病的临床特征
1，常染色体病  即常染色体数目异常或结构畸变所产生的综合征，其共同的特征为：①生长发育迟缓②智能发育落后③多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。最常见的是21—三体综合征，其次是18—三体综合征，13—三体综合征及5P—综合征等。
  2．性染色体病  即性染色体X或Y数目异常或结构的畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常，最常见的是Turner综合征、Klinefelter综合征，其次尚有XYY、多X等。
  (四)染色体核型分析的指征
  若出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查：①怀疑患有染色体病者；②有多种先天性畸形；③明显生长发育障碍或智能发育障碍；④性发育异常或不全；⑤孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；⑥有染色体畸变家族史。
    一、21—三体综合征
    21—三体综合征(21trisomysyndrome)又称先天愚型或Down综合征，是人类最早发现且最常见的常染色体病。在活产婴儿中的发病率约为1／(600～800)，即1．69'00～1．2％0，发病率随孕母年龄增高而增加。
    [遗传学基础]
   细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征(trisomy 21)，其发生主要是由于生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离，使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。
    [临床表现]
    本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。
    1．智能落后  绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。嵌
  合体型患儿若正常细胞比例较大则智能障碍较轻。
    2．生长发育迟缓  患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。
    3．特殊面容  出生时即有明显的特殊面容(图8—1)，表情呆滞。眼裂小，眼距宽，双眼外眦上斜，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小；硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。
    4．皮纹特点  可有通贯手，手掌三叉点t移向掌心，atd角增大(图8—2)，第5指有的只有一条指褶纹。
      5．伴发畸形  约50％患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减低症和急性淋巴细胞性白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾、小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数可有生育。