染色体病和遗传性代谢病 第一节概述遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。遗传病的分类根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：1 ．染色体病染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。2. 单基因遗传病种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。单基因遗传病可进一步分为以下5类遗传方式：①常染色体显性遗传父母一方有病，子女有50 ％风险率；父母双方有病，子女有75 ％风险率；男女发病机会均等。②常染色体隐性遗传家系特点：父母只带1个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中25% 发病，25% 正常，50% 为携带者。近亲婚配发病率增高。③X 连锁隐性遗传家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50% 是患者，女性50% 为携带者。④X 连锁显性遗传家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50% 为患者。女性患者病情较轻。⑤Y 连锁遗传Y 连锁遗传致病基因位于Y染色体上。3. 多基因遗传病疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如2型糖尿病、高血压等。4. 线粒体病按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5. 基因组印记基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。遗传性疾病的诊断和预防遗传性疾病的诊断：1 ．病史2 ．母亲妊娠史，孕期用药史及病史3 ．家族史4 ．体格检查5 ．实验室检查染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断遗传性疾病的预防一级预防——防止出生缺陷发生以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。二级预防——减少出生缺陷儿出生对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、Ｂ超检查、母血生化测定等。三级预防——出生缺陷的治疗新生儿群体疾病普查。疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。第二节染色体病由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征常染色体病共同的特征为: ①生长发育迟缓；②智能发育落后；③多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变染色体畸变类型及特点：染色体数目异常减数分裂或有丝分裂不分离导致单体病、三体病、多体病染色体结构异常缺失、重复、易位环状、等臂染色体常见的染色体疾病常染色体病1-22 号染色体畸变常见21- 三体、18- 三体、13- 三体性染色体病占染色体病总数的1/3 X 和Y 染色体的缺如或增多Turner 综合征，Klinefelter 综合征等染色体核型分析的指征在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查: ①怀疑患有染色体病者；②有多种先天性畸形；③有明显生长发育障碍或智能发育障碍；④性发育异常或不全；⑤孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；⑥有染色体畸变家族史21 －三体综合征(先天愚型)  Trisomy 21 Syndrome (Down’s Syndrome) 21- 三体综合征发生率第21 号染色体增加了一条，成三条新生儿发生率为1:600 ～1:1000  我国每年增加患者约20,000 例21- 三体综合征的原因环境因素影响配子的减数分裂( 放射线、病毒感染、化学因素) 高龄产妇遗传因素；如染色体易位21- 三体综合征的临床特征特殊面容及体征眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛体格发育延迟矮小、骨龄落后智能发育障碍伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病细胞遗传学诊断根据核型分析分为3型标准型：47 ，XX(XY) ＋21 占95％减数分裂使染色体不分离所致易位型：多为罗伯逊易位嵌合体型：正常与21 三体细胞株混合，占2% ～4% 21 －三体综合征荧光原位杂交(FISH) 结果遗传咨询对象：母亲年龄在35 岁以上已生育过先天愚型患儿或畸形死胎有染色体畸变家族史父母一方系表型正常的平衡易位携带者经常接触放射线或化学物质的孕妇预防检出染色体平衡易位携带者避免近亲婚配避免不良的环境因素孕早期预防感染产前诊断产前诊断和筛查对象：年龄>35 岁孕妇、高危胎儿方法：1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析2. 母体血清生化检测：AFP/free hCG/E3 治疗尚无有效的治疗方法预防感染加强教育伴发畸形者，手术矫正第三节遗传性代谢病  概述遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。遗传性代谢病种类繁多，常见有400 ～500 种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断苯丙酮尿症Phenylketonuria 概念发病率：我国为1/11 000 ，北方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史(1) 1934 年挪威医师Folling 用FeCl3 检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。1938 年Folling 发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。1947 年Jervis 发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU 病人肝组织不能。苯丙酮尿症的历史(2) 1953 年德国医师Bickel 首先报道用低Phe 奶方治疗PKU 获得成功1963 年美国Guthrie 医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976 年Leeming 发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS 缺乏1983 年美国Woo 克隆了PKU 的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶  酪氨酸		 	  BH4			 	  									 对羟苯丙酮酸多巴甲状腺素苯丙酮酸苯乙酸		 黑色素多巴胺苯乳酸		 对羟苯乙酸正羟苯乙酸				 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素			 	 尿黑酸肾上腺素遗传方式常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率25 ％临床分类经典型PKU 暂时性高苯丙氨酸血症四氢生物蝶呤(BH4) 缺乏典型的PKU 的临床特点毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉临床类型经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0～4% 具有经典型PKU 的临床表现尿FeCl3 、DNPH 试验强阳性血Phe 浓度>1200umol/l(20mg/dl) 暂时型PKU  由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟生后3个月后可出现轻度PKU 的症状血Phe 浓度在2岁后下降至正常生长及智能发育可正常。四氢生物蝶呤(BH4) 缺乏四氢生物蝶呤（BH4 ）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4 缺乏症是一种特殊类型的PKU ，又称恶性PKU. 常染色体隐性遗传BH4 缺乏症临床类似PKU ，易误诊预后比PKU 差，需特殊治疗PKU 的实验室诊断尿三氯化铁（FeCl3 ）试验2,4- 二硝基苯肼(DNPH) 试验血苯丙氨酸测定尿蝶呤谱分析头颅影像学诊断PKU 患儿头颅CT 或MRI 可无异常发现。MRI 对脑白质各种病变显示明显优于CT MRI 的T1 加权图像上可显示脑室三角区周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部脑电图  约80 ％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。智力测定评估智能发育程度。治疗治疗原则低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善Phe 是一种必需氨基酸，应保持血Phe 浓度在120 至360μmol/L  治疗方法一经诊断，停止哺乳给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳进食后2小时采血每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸国产低(无)苯丙氨酸奶方( 华夏2号)100 克干粉成份表----------------------------------------- 成份  低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方----------------------------------------- 蛋白质蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合15.0 克	 15.0 克 脂肪  8.0 克		8.0 克 碳水化合物 68.0 克		68.0 克维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K, 烟酸,			 叶酸, 胆酸,泛酸. 常量元素  钾,钠,钙,镁,磷,氯; 微量元素铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸 < 100 毫克		  无----------------------------------------- BH4 缺乏症治疗方案降低血Phe 浓度BH4 片1～5mg/(kg·d) 改善神经系统症状L-DOPA 5 ～15mg/(kg·d) Carbidopa  1 ～4mg/(kg·d) 5-HTP  5 ～10mg/(kg·d) 监测血Phe 浓度、体格、智能发育及症状苯丙酮尿症的产前诊断步骤智能落后↓诊断、鉴别诊断↓其它病因  经典型PKU BH4 缺乏↓遗传咨询↓家系DNA 分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星）↓怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA 分析↓	 结果分析与咨询防病于未然古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。  新生儿筛查对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。* * 标准型：47 ，XY ，＋21  * * 新生儿疾病筛查中心工作采血邮寄化验结果通知治疗医院信件实验室如果阳性通知医院和家属姓名: 出生日期: 电话: DAYS 治疗*