第八章主要组织相容性复合体及其编码分子Major Histocompatibility Complex and MHC Molecules 概念组织相容性：组织器官移植的相容性组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系统。主要组织相容性抗原系统：能诱导急而强的器官移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性基因复合体( MHC）：编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体。  HLA 复合体——人的MHC ，为编码HLA 的基因复合体。第一节MHC 结构及其多基因特性MHC-Ⅲ区MHC-Ⅲ分子（主要编码血清补体成分等）一、经典的MHC-Ⅰ类和Ⅱ类基因（一）HLA 抗原的组织分布Ⅰ类抗原分布：广泛分布于体内各种有核细胞表面（成熟红细胞不表达）。Ⅱ类抗原分布：B 细胞、单核/M  、树突状细胞、并指状细胞等抗原提呈细胞（APC ）以及活化T 细胞表面。（二）HLA 抗原的分子结构HLA 分子的功能单位1 . 抗原肽结合单位（多态区）：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR 识别的部位。2 .Ig 样单位（非多态区）：与CD4 分子或CD8 分子结合的部位（MHC-Ⅰ-CD8，MHC-Ⅱ-CD4 ；Ⅰ-8，Ⅱ-4 ）。3 . 跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较三、免疫功能相关基因（自习）（一）血清补体成分编码基因C4B 、C4A 、C2 、Bf （二）抗原加工提呈相关基因（三）非经典I 类基因——HLA I b （四）炎症相关基因多态性形成的分子基础位于同一基因座的不同基因系列MHC 的遗传规律1 、MHC 基因多态性并以共显性方式遗传2 、MHC 基因连锁不平衡: 指群体中基因出现的实际配对机率与理论计算的配对机率有差异。称为HLA 连锁不平衡。3 、单元型遗传：单元型是指同一染色体上不同座位复等位基因的特定组合。由于MHC 连锁不平衡，MHC 紧密连锁的基因（特定组合的基因）是整段遗传的。MHC 多态性的意义1.  能够适应复杂多变的环境，有利于种群的生存和繁衍。MHC 决定个体对疾病的易感性, 在群体水平上有助于增强物种的适应能力, 推动生命的进化。第三节HLA 分子与抗原肽的相互作用一、抗原肽与HLA 分子相互作用的分子基础MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较二、抗原肽与MHC 分子相互作用的特点抗原肽与MHC 分子的结合具有一定的特异性：HLA 分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA 分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。MHC 限制性（MHC restriction ）*  *  *  *  *  海南医学院微免教研室刘珊HLA 或HLA 分子（human leukocyte antigen）——人类白细胞抗原, 即人类组织相容性抗原(由HLA 复合体编码的抗原分子) HLA 复合体与HLA 分子MHC 编码的抗原MHC-Ⅰ区MHC-Ⅰ分子（抗原）MHC-Ⅱ区MHC-Ⅱ分子（抗原）MHC 分区（3 区） HLA 基因结构Class II Class III Class I DP  DQ  DR  C4B C4A B1  C2  HSP TNF  B  C  A E  F  G RING  DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1  A  B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1  B*  A ClassII  Class III  Class I 第六对染色体HLA 复合体位于第六对染色体的短臂上HLA 复合体的等位基因极其产物HLA 亚区/ 位点等位基因数抗原特异性数Ⅰ类基因区HLA—A 50 27 HLA—B 97 59 HLA—C 34 8 HLA—E 4 ——HLA—G  4 ——Ⅱ类基因区HLA—DR 76 23 HLA—DQ 41 9 HLA--DP 67 6  二、MHCⅠ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA 分子MHC-I MHC- II 肽结合单位Ig 样单位跨膜单位I 和II 类MHC 分子均由一条a 和一条b 链非共价结合而成。a 链均为跨膜蛋白，MHC-I 的b 链是可溶性的b2m ，II 类分子的b 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC 分子分为抗原肽结合单位、Ig 样单位和跨膜单位。抗原结合槽：与抗原肽结合的部位识别和提呈外源性抗原肽; 与CD4 结合;  (MHC 限制) APC 和活化T 细胞表面α1+β1  α链β链HLA-Ⅱ(DP 、DQ 、DR) 识别和提呈内源性抗原肽; 与CD8 结合;  (MHC 限制) 所有有核细胞表面α1+ α2  α链β2m 链H LA-Ⅰ(A、B、C) 功能组织分布肽结合槽结构类别第二节MHC 的多态性多态性(polymorphism)——指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差异。是群体的概念。一个基因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。HLA 多态性是群体的概念，不同的个体所表现的基因型不同。由一组位置相邻的基因座位组成个体水平概念1556 个基因一个基因座位上存在多个等位基因群体概念极为丰富HLA-B 位点：490 种HLA-DRB1 位点：315 种多基因性多态性两条染色体同一基因座的每一等位基因均为等位基因复等位基因（multiple allele）共显性表达（co-dominant）两条染色体同一基因座的每一等位基因均为显性基因等位基因(alleli) 2. MHC 成为个体的终身遗传标志3. 组织器官移植难以找到合适的供体锚定位: HLA 分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。锚定残基: 能与HLA 分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。抗原肽的共同基序(consensus motif) 即抗原肽共同的氨基酸序列------HLA 分子识别抗原肽的分子基础。MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽组成α1、α2 结构域α1、β1 结构域形状两端呈封闭状两端呈敞开状接纳a.a 数较少（8～10个）较多（13～17个）锚着位数2 个(P2,P9) 4个(p1,P4,P6,P9) 较深较浅TCR MHC 抗原肽CDR MHC 肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给TCR 识别包容性：一类MHC 分子识别一群带有特定共同基序的肽段。第四节HLA 与临床医学器官移植异常表达和临床疾病法医学以及亲子鉴定100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 年2 年同卵双生子（N=12 ）HLA 一致的同胞（N=765 ）尸体捐献者（N=3974 ）HLA 不一致的同胞（N=951 ）移植物存活率%