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感染医学:病毒性肝炎-总.ppt
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感染医学:病毒性肝炎-总.ppt介绍

感染医学:病毒性肝炎-总.ppt
二、慢性病毒性肝炎 定义:肝炎病毒感染后,症状迁延或反复发作,  病程超过6个月 病原体:主要见于 HBV 、 HCV 和 HDV 感染  尚无 HAV 、 HEV 引起慢性肝炎的证据 ★ 许多病人以慢性肝炎为首发表现 复习: HBV 、 HCV 慢性化比例 慢性肝炎 (一)病理特点 轻度:类似急性肝炎,但可有轻度纤维组织增生 中度和重度:以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点, 有明显的纤维组织增生或间隔形成 A:门管区  B :肝小叶 慢性肝炎(轻度 ) 慢性肝炎 (二)慢性病毒性肝炎的临床表现 活动期主要表现为: ●乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛; ● 纳差、腹胀、面色灰暗; 慢性肝病面容 ● 病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育; ● 可有肝脾肿大; ● 少数有肝外表现:皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、  乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性; ● 化验: ALT 反复轻~中度升高,球蛋白持续升高,严  重者白蛋白减少 (可分为轻、中、重度) 轻度者表现可不典型 三、淤胆型肝炎 (一)病理特点:  炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微,有明显毛细胆管扩张、 胆汁淤积和胆栓形成。 (二)临床表现 病原体:可见于各型肝炎病毒感染 ●起病类似急黄肝,但症状较轻,黄疸重; ● 胆汁淤积表现:皮肤搔痒、大便颜色变浅; ● 化验: ALT 轻度升高, TB 显著升高,以结合胆  红素为主; γ-GT 、 ALP 及胆固醇明显升高。 临床特点 四、重型病毒性肝炎 分类标准 急性重肝:急黄肝起病2周内出现极度乏力,消化道症状明显,迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病表现,凝血酶原活动度 <40% 者。 亚急性重肝:急黄肝,起病 15 天至 24 周出现重肝表现者。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者,称为脑病型,首先出现腹水及相关症候者,称为腹水型。 慢重肝:临床表现同亚重肝,但有慢性肝炎、肝硬化或 HBsAg 携带史者;或有慢性肝病辅助诊 断依据;或肝穿刺支持慢性肝炎等。 重 肝 重 肝 (一)病理特点: 重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。 急性重肝:主要为大块状肝坏死,肝细胞再生不明显。 亚急性重肝和慢重肝:主要为亚大块状肝坏死,可有肝  细胞再生,假小叶形成。 亚急性肝坏死 重 肝 (二)临床表现 ●三类重型肝炎临床表现类似,但发展速度和病程  不同。 ● 急重肝:来势迅猛,病情凶险,病死者自然病程  多在2周以内。 ● 亚重肝:进展较慢,自然病程多在数周~数月。 ● 慢重肝:进展速度与亚重肝相似,但病程更长,  且有反复波动趋势,常迁延数月。 重 肝 1. 重型肝炎的临床特征性表现 ①极度乏力; ② 消化道症状进行性加重,尤常出现频繁恶心、呕吐  及顽固呃逆; ③ 黄疸迅速进行性加深;(每天上升 17.1 mol/L 或大 于正常值 10 倍)  ④ 出血倾向进行性加重,后期消化道大出血; ⑤ 腹胀明显,腹水;后期可出现肝肾综合征; ⑥ 可出现肝性脑病表现; ⑦ 肝浊音界缩小; ⑧ 酶—胆分离; ⑨ 凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活动度 <40% 。 重 肝 2. 重型肝炎的常见并发症: 大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等 肝性脑病的发生机理 ①脑水肿 ② 氨中毒学说 ③γ- 氨基丁酸( GABA )假说 ④ 假性神经递质学说 ⑤ 氨基酸代谢失衡学说 AAA :苯丙、酪、色 BCAA :缬、亮、异亮 重 肝 3. 重肝的预后 总病死率仍在 30% ~ 50%  出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者, 病死率在 90% 以上。 第四部分 实验室检查 乙 肝 (二)流行病学 1. 传染源:主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 2. 传播途径: 水平传播 最主要途径是注射或粘膜接触含 HBV 的血液及分泌物 性传播:不少见。 密切接触:有可能 饮食传播:可能性较小。 乙 肝 垂直传播 主要途径:围产期(新生儿皮肤、粘膜  有破损而接触母血)和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播:有可能 医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格 垂直传播是我国 HBV 感染的主要模式 乙 肝 3. 易感人群 (1)感染者年龄高峰:低发病区: 20 ~ 40 岁 高发病区:4~8岁 (2)男女感染率相近,但发病者男多于女 (3)感染时年龄 越小,越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性 HBV 携带状态(免疫耐受)。 (4)感染后对相同 HBsAg 亚型的 HBV 再感染有持久 免疫力,但对不同亚型的保护力不完全。 乙 肝 (三)发病机理 1. HBV 进入肝细胞的过程: 肝细胞 PHSA 受体 HBV PHSA 乙 肝 2. HBV 在体内的复制过程  是一个逆转录过程 HBV DNA cccDNA 前基因组 RNA 3. HBV 损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主, HBV 本身无细胞 致病性 三类淋巴细胞参与 NK 细胞:不需致敏 CTL(CD8+) :主要靶抗原为肝细胞膜上 HBcAg 抗体依赖性淋巴细胞 ( ADCC ) 抗 -LSP 抗 -LMP 自身免疫 乙 肝 (四)临床特点 1. 潜伏期:2~6个月 急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝癌 死亡 慢性携带者 痊愈 肝硬化 痊愈  死亡 静止性肝硬化  2. 临床类型: 乙 肝 ●慢性 HBsAg 携带者:无临床症状, HBeAg 亦可  阳性。大部分肝组织有病理变化。 (五)预 后 ●婴幼儿期感染:近 90% 转为慢性 ●成年人感染: 85% 以上可痊愈, 10% 左右转为慢性 慢性乙肝 肝硬化 肝 癌 10% 10% “三部曲 ” 三、丙型病毒性肝炎 丙 肝 丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型 (一)病原学 HCV 是第一个利用分子生物学技术发现的病毒 原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒 ” 1989 年 Chiron 公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与 HCV RNA 互补的 cDNA 。 HCV 为单股正链 RNA 病毒,可能属黄病毒属 丙 肝 1. HCV 形态特征 血清中病毒含量少,直到 1991 年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到 HCV 颗粒。 病毒直径 36 ~ 62 nm ,球形,与黄病毒相似 2. HCV 基因组结构 HCV RNA 全长约 10 kb 含三个编码区 C区 M区 E区 核心蛋白 “C” 基质蛋白 “M” 外膜蛋白 “M” (高度保守) (易变) ●HCV 基因型: >10 个 我国主要为Ⅱ型 丙 肝 3. 抗 -HCV 目前尚无法检测 HCV 的抗原成份。 抗 -HCV 为非保护性抗体,阳性为病毒感染标志 (二)流行病学 丙 肝 1. 传染源:主要为急、慢性丙肝患者和慢性 HCV 携带者 2. 传播途径: 主要通过血液/体液传播:输血、血透、注射、针刺等 其他:性传播、垂直传播 3. 易感人群: 人群普遍易感。 HCV 感染的母亲所生婴儿感染率高 丙 肝 (三)发病机理 与乙肝类似,也以免疫介导的肝损伤为主 (四)临床特点 潜伏期:2~ 26 周,平均8周 特 点 ① 隐性感染者及慢性无症状 HCV 携带者多见 ② 急性丙肝较少见 ③ 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝,但起病较隐匿, 临床症状及 ALT 升高水平较乙肝轻。 丙 肝 (五)预 后 HCV 感染极易转为慢性 HCV 感染慢性化率为 40% ~ 50% ,有报道高达 87.5% 30% ~ 50% 的慢性 HCV 感染者发展为肝硬化 HCV 感染者肝癌发生率也明显高于乙肝 四、丁型病毒性肝炎 丁 肝 (一)病原学 HDV ,又称δ因子。为单股负链 RNA 病毒。 HDV 为缺陷病毒,必须依赖嗜肝 DNA 病毒才能复制。 1. HDV 形态: 直径: 35 ~ 37 nm 表面包裹 HBsAg 核心为 HDV RNA 和 HDAg 丁 肝 2. HDAg 和抗 -HDV HDAg 是 HDV 感染的直接标志 抗 HDV-IgM :是 HDV 早期感染标志 抗 HDV-IgG :是 HDV 既往感染的标志 慢性 HDV 感染时,两种抗体可长期共存 丁 肝 (二)流行病学 1. 传染源:急、慢性丁肝病人及慢性 HBV/HDV 携带者。 2. 传播途径:同 HBV 我国似以密切接触传播为主。 3. 易感人群 co-infction 未受 HBV 感染的人群 super-infection 已受 HBV 感染的人群 丁 肝 (三)发病机理 可能既有病毒的直接作用,也有宿主免疫反应介导 (四)临床表现及预后 HBV 感染者混合或 重叠感染 HDV 后 易加重病情 易慢性化 易演变为肝硬化 易发展为肝癌 戊 肝 五、戊型病毒性肝炎 ● 戊肝,原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 ● HEV 为单股线状正链 RNA 病毒, 现暂归类于嵌杯病毒科。 ● 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似,不转为慢性。 ● 抗 -HEV : 抗 HEV-IgM :是近期内 HEV 感染的标志,有早期诊断价值 抗 HEV-IgG : HEV 感染后可长期存在,可用于流行病学调查 戊 肝 ● 临床特点 ① HEV 体外抵抗力及传染性较 HAV 低,发病无家庭 集聚现象;  暴发流行较多见 ② 急性黄疸型感染的发生率高于甲肝,且黄疸较深; ③ 临床症状及肝损害程度较甲肝重; ④ 老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎,病死率高。 五型肝炎病毒简要对照 HAV  HBV  HCV  HDV  HEV 基 因 组 RNA DNA  RNA RNA  RNA 传播途径  消化道  血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否 血清学  抗 HAV-IgM HBV M  抗 -HCV  HDAg 抗 HEV-IgM 检测 抗 HAV-IgG  抗 HDV-IgM 抗 HDV-IgG 第三部分 病毒性肝炎的病 理特点及临床表现 病毒性肝炎的临床类型 2000 年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准 急性肝炎 急性无黄疸型 急性黄疸型 慢性肝炎 轻度 中度 重度 重型肝炎 急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎 分早、中、晚期 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化 诊断格式举例: 病毒性肝炎,甲型(或甲型和乙型同时感染),急性无黄疸型(或急性黄疸型) 病毒性肝炎,乙型(或乙型和丁型重叠感染),慢性(中度), G2S3 病毒性肝炎,丙型,慢性重型,腹水型,中期 急性肝炎(或慢性肝炎),病原未定 一、急性病毒性肝炎 (一)急性病毒性肝炎的病理特点 急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本 相同,但后者相对较轻。 病理特点: 肝细胞坏死不严重,以肝细胞水肿、气球 样变和嗜酸性变性为特点,可有点状坏死和灶性坏死。  黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。 急性肝炎组织观 A:肝细胞嗜酸性变 B: Kupffer 细胞 (二)急性病毒性肝炎的临床表现 病原体: HAV 和 HEV 多见(发热、黄疸亦多见) HBV 、 HCV 和 HDV 较少见 急性病毒性肝炎多为自限性,自然病程2~3个月 急性肝炎 1. 急性黄疸型肝炎( acute icteric hepatitis ) 特征:发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常 临床分三期:黄疸前期、黄疸期、恢复期 急黄肝 各期主要表现 (1) 黄 疸 前 期 发热及上感样症状:热程多 <1 周 乏力:全身疲乏、四肢无力 消化道症状:纳差、厌油、恶心、呕吐 少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现 体征多不明显 后期 ALT 开始升高 (数天~ 21 天,平均7天) 急黄肝 (2) 黄 疸 期 发热好转,出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染 黄疸加深,消化道症状减轻 肝脏炎性表现达顶峰: ALT , 黄疸,部分 有肝脾肿大、肝区叩痛 (3) 恢复期 (2~6周,平均3周) ( 12 ~ 16 周,平均1个月) 肝炎后高胆红素血症 鲁米那治疗有效 图 急黄肝 (2) 黄 疸 期 发热好转,出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染 黄疸加深,消化道症状减轻 肝脏炎性表现达顶峰: ALT , 黄疸,部分  有肝脾肿大、肝区叩痛 (3) 恢复期 (2~6周,平均3周) ( 12 ~ 16 周,平均1个月) 肝炎后高胆红素血症 鲁米那治疗有效 图 2. 急性无黄疸型肝炎 临床无黄疸型多于黄疸型,尤其是乙肝和丙肝 与急性黄疸型肝炎比较,有以下特点: ● 整个病程无黄疸,仅少数可转为黄疸型;  ● 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻 * 主 讲 张瑞祺  讲 师 病 毒 性 肝 炎 病毒性肝炎在我国危害极大 我国乙肝病毒感染者逾 1.2 亿 10% 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30 万 人死于肝炎或肝癌 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 讲课顺序安排: 第一部分  肝炎总论及病因分类 第二部分  各型病毒性肝炎的特征 第三部分  病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分  实验室检查结果的判定 第五部分  诊断与鉴别诊断 第六部分  治  疗 第八部分  预  防 第一部分 肝炎总论及病因分类 转氨酶升高=患肝炎=需要隔离 ? ? 肝炎,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样: 病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝;临床十分常见 药物性肝炎:抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染:钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒:四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他:肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等 病毒性肝炎的分类 黄热病毒( YFV ) EB 病毒( EBV ) 巨细胞病毒( CMV ) 单纯疱疹病毒( HSV ) 风疹病毒 (RV) 能引起肝功能损害的病毒有很多: 它们均非嗜肝病毒 所致肝损害为继发性 病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。 目前已知的嗜肝病毒有五种: HAV (甲)、 HBV (乙)、 HCV (丙)、 HDV (丁)和 HEV (戊)。 庚型肝炎病毒( HGV/GBV-C ) TT 病毒( TTV ) SEN-V ? 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 一、甲型病毒性肝炎 甲 肝 ● HAV 为单股正链 RNA 病毒,归类于小 RNA 病 毒科肝炎病毒属 ●病毒形态: 1973 年, Feinstone 等采用免疫电镜首次观察到该病毒。 病毒直径 27 nm ,无囊膜,为正 20 面体球形颗粒 (一)病原学 甲 肝 HAV 体外抵抗力较强,低温下可长期存活 HAV 传染性高于 HEV ,发病有家庭聚集现象 100 ℃ 加热 5 分钟可使病毒灭活 ●抵抗力: ●病毒分型和抗原抗体系统: HAV 仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗 HAV-IgM :是诊断 HAV 急性感染的指标 抗 HAV-IgG :是保护性抗体,是产生免疫力的标志 甲 肝 (二)流行病学 ●传染源:主要为急性患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后 10 天传染性强 急性黄疸型患者,黄疸前期传染性最强 发病后3~4周,基本无传染性 甲 肝 ●传播途径: 粪—口途径:粪便排出病毒,经口腔摄入而感染 散发流行:以日常生活接触为主,临床较多见 暴发流行:水源或食物污染,尤其是生食毛蚶、  蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起 ●易感人群及免疫力 好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国 40 岁以上成人 90% ~ 98% 抗 HAV-IgG 阳性 6个月以内婴儿 母 亲 抗 体 甲 肝 (三)发病机理 以往认为 HAV 对肝细胞有直接杀伤作用。 目前观点: HAV 导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。 甲 肝 (四)临床特点 1. 潜伏期:2~6周 2. 流行季节 ●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。 ●甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨  水多、洪水泛滥的季节。 3. 临床特点 ●HAV 隐性感染多于显性感染 ●临床病例无黄疸型多于黄疸型 ●甲肝预后良好 甲 肝 (五)预 后 ●无慢性化倾向 ●无演化成肝癌的危险 ●发生肝衰竭者罕见 二、乙型病毒性肝炎 乙 肝 (一)病原学 HBV 属 嗜肝 DNA 病毒 土拨鼠肝炎病毒( WHV ) 地松鼠肝炎病毒 (GSHV) 鸭乙型肝炎病毒( DHBV ) 苍鹭乙型肝炎病毒( HHBV ) 1. HBV 形态结构 大球形颗粒( Dane 颗粒) 小球形颗粒 管形颗粒 Dane 颗粒(完整的病毒)形态 HBsAg HBcAg HBV DNA DNAP (外膜蛋白) (核衣壳蛋白) ●小球形颗粒:直径 22 nm 数量最多  ● 管形颗粒: 22×40 ~ 400 nm  两者均为过剩的病毒外壳,仅含 HBsAg ,无感染性。 “空心汤团 ” 2. HBV 基因组结构 pre-s1 pre-s2 S P C pre-c X HBV DNA  3.2 kb 乙 肝 pre-S1  pre-S1 蛋白 pre-S2  pre-S2 蛋白 S  HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P  DNAP X HBxAg 编码 HBsAg pre-S2 pre-S1 乙 肝 3. HBV 血清标志物及其临床意义 (1) HBsAg ●出现时间: HBV 感染后2~6个月(潜伏期) ●持续时间: 急性自限性肝炎:6个月内可消失 慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者:可持续阳性 曾用名: HA 、澳抗 ●HBsAg 有抗原性而无传染性 HBV S 基因 整合 肝细胞 DNA 持续表达 “空心汤团 ” HBsAg 乙 肝 ●HBsAg 的亚型 adr adw ayr ayw 长江以北 长江以南 新疆、西藏、内蒙等 乙 肝 (2)抗 -HBs ●出现时间:急性感染后期或 HBsAg 消失后 (空白期 或 窗口期) ●抗 -HBs 为保护性抗体(中和抗体) 其出现标志着 HBV 感染进入恢复期 ●抗 -HBs 对相同  HBsAg 亚型的 HBV 再感染有免  疫力,但对不同亚型的 HBV 保护力不完全。 乙 肝 (3) HBeAg HBeAg 是 HBcAg 的降解产物 HBV C 基因 前C区 C 区 前 C / C 蛋白 HBeAg HBcAg 表 达 切割、加工 分泌到细胞外 HBeAg 只存在于血清中 乙 肝 ●HBeAg 是病毒复制和传染性的标志 血清 HBeAg 阳性者中, HBV DNA 阳性率 为 92% 左右 乙 肝 (4)抗 -HBe ●出现时间:随着 HBeAg 的消失而出现 ●抗 -HBe 的出现标志着病毒复制减少、传染性降低 抗 -HBe 阳性者中, 16.3% ~ 30% 左右 HBV DNA 仍阳性  可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化 α- 干扰素疗效亦较差 (5) HBcAg 乙 肝 ●HBcAg 主要存在于 HBV 感染的肝细胞内或 DANE 颗粒  核心中,到血液中即被降解为 HBeAg 。 一般血清学方法检测不到 HBcAg ,而只能检测到抗 -HBc (6)抗 -HBc 抗 HBc-IgM :是 HBV 近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗 HBc-IgG :凡“有过 ” HBV 感染者均可阳性 HBcAg 的免疫原性最强 持续时间:6~ 18 个月 可终身阳性 (6) HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法:斑点杂交法、 PCR 法 (7) DNAP ( DNA 多聚酶):是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 乙 肝 (8) HBxAg :也可作为病毒复制的标志 HBxAg 具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水 平,并对宿主癌基因可能有激活作用。  乙 肝 ●介绍三个概念: ① “ 两对半 ” ② 血清抗原—抗体转换率: HBeAg 抗 -HBe  ③ “ 转 阴 ” 常用指标:血清 HBeAg 抗原—抗体转换率  HBV DNA 阴转率 乙 肝 4. HBV 感染的常用研究模型 ●HBV 人工培养尚未成功 ●HBV 感染动物模型:黑猩猩、树鼩 ●HBV 基因转染细胞株: G2.2.15 细胞 ●转基因动物:转基因鼠 ●其他嗜肝 DNA 病毒感染的动物模型 *

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