细胞遗传学与预后的关系CLL 治疗进展美罗华治疗CLL 策略美罗华常规剂量治疗CLL 疗效较低的原因外周循环高淋巴细胞计数美罗华快速清除,低血浆浓度美罗华治疗CLL 提高疗效的策略改变给药方式增加剂量强度( 每周给药x 4 ，剂量递进增加剂量密度( 每周3次x 4)  联合化疗氟达拉滨+/- 环磷酰胺美罗华单药治疗CLL/SLL  氟达拉滨± 美罗华治疗CLL/SLL- 回顾性对照FCR 方案F±P vs F±M/C vs R-FC 的OS 对照1. 免疫化疗显著提高单纯化疗治疗初治CLL 的疗效2.FCR 治疗初治CLL 能够获得迄今最高的临床缓解和生存时间3. 免疫化疗是否可以获得临床/分子双重缓解需进一步证实病例介绍患者，女，63 岁，因乏力1月于2007-4-17 入我院。查体：体温37.1℃，右侧颈部可触及一花生米大小淋巴结，皮肤无黄染、出血，胸骨无压痛，肝肋下4cm, 脾肋下5cm 。血常规WBC 87.6 ×109/L ，HGB 100 g/L ，PLT 178 ×109/L ，淋巴细胞比例83.2% ，以成熟小淋巴细胞为主。骨髓象：有核细胞增生明显活跃，淋巴细胞占89.00 ％，以成熟小淋巴细胞为主，幼稚淋巴细胞占7％。符合慢性淋巴细胞性白血病骨髓象。病例介绍免疫分型示：CD19+ 细胞主群R1 占76.53 ％，该群细胞表面表达CD5 ，CD19 ，CD20 ，CD22 ，CD25 和ZAP-70 。CT 示：1、纵隔内、双腋窝见多发肿大淋巴结；2、肝脾大。诊断：慢性淋巴细胞性白血病，Rai 分期4期鉴于Rai 分期为4期，且ZAP-70 表达阳性，考虑为高危患者，于2007-4-19 给予FCR 方案化疗。化疗过程出现恶心、呕吐，纳差及全身骨骼肌肉酸痛。化疗第四天血常规WBC 6.0 ×109/L ，HGB 92 g/L ，PLT 96 ×109/L ，淋巴细胞比例28.4% ，患者出现发热，体温38.5℃，伴肛门疼痛，考虑痔疮感染，给予抗生素治疗两天体温正常。2007-4-27 体温正常3天，WBC 5.1 ×109/L ，HGB 96 g/L ，PLT 192 ×109/L 而出院。3周后再次入院，血常规示：WBC 6.43 ×109/L ，HGB 105 g/L ，PLT 123 ×109/L ，淋巴细胞比例58.3% ，继续给予FCR 方案化疗，化疗过程顺利，复查血常规示：WBC 4.03 ×109/L ，HGB 97 g/L ，PLT 106 ×109/L ，淋巴细胞比例11.9% 而出院。出院后行PET －CT 检查。PET －CT 报告：1、CLL 治疗后，全身骨髓代谢轻度弥漫性增高，CT 于相应部位见骨髓腔扩大、骨髓密度降低，考虑为骨髓内肿瘤广泛侵犯，但处于抑制状态；2、肝脏和脾脏增大，代谢轻度弥漫性增高，考虑为肝脾肿瘤广泛侵犯，但处于抑制状态；患者于2007 年6月和7月再次给予2次FCR 方案化疗，过程顺利。2007-8-1 查血常规示：白细胞4.62×109/L ，血红蛋白111g/L ，血小板119×109/L ，淋巴细胞比例18.3% ，中性粒细胞3.32×109/L 。腹部B超肝脾不肿大。复查骨髓象示有核细胞增生活跃，淋巴细胞比例21.3% 。提示CLL 完全缓解。回顾性临床研究：FCR 二线治疗CLL FCR 二线治疗CLL *  免疫化疗——CLL 的治疗新措施南方医科大学南方医院徐兵概述CLL 在西方国家占白血病的30% ; 中国约占4.6% ( 北京协和医院资料) 多发于老年人(平均年龄66 岁)，发病率随年龄增加呈上升趋势，男女比例为2:1 免疫学特征：CD5, CD19, CD20, CD23, CD52, HLA-DR, sIg dim 抗原表达，表达不周期素D1 细胞遗传学/FISH 检测: t(11:14),17p-,11q-,13q-,+12 *Am J Hematol. 1987 Jul;25(3):349-54 预后遗传学改变发生率生存期最差17p 的缺失7% 32 个月中等11q 的缺失18% 79 个月较好13q14  50 %  133 个月三体12 16 %  114 个月1980–1990 烷化剂1990–1997 嘌呤类似物抗体治疗1997–免疫化疗2005–治愈O’Brien SM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:2165–2170. 0  80  70  60  50  40  30  20  10  缓解率(%)  美罗华剂量(mg/m2)  500–825  1000–1500  2250  22%  43%  75%  p = 0.03 氟达拉滨下调补体抑制剂细胞溶解表达CD55 ( 补体抑制剂) Golay et al. Blood. 2000;95(suppl):339a. Abstract 1463. 细胞溶解(%) 氟达拉滨+ CD20 单抗+ 补体氟达拉滨CD20 单抗+ 补体CD55+ 细胞(%) 氟达拉滨No 氟达拉滨212 (92–950) 12.3 (1.3–16.1) 158 (33–316) 83 (9–436) 40  63 (38–88) 104  FR (CALGB 9712) 198 (39–1389)  中位LDH 值(IU) 12.0 (4.6–16.6)  中位血红蛋白值(g/dl)  155 (12–451)  中位血小板值(x109/l)  77 (9–709)  中位WBC (x 109/l)  43  Rai ≥3 (%) 64 (37–87) 中位年龄( 年)  178  病例数(n)  F(CALGB 9011)  患者特征Byrd J, et al. Blood 2005; 105:49–53 Byrd J, et al. Blood 2003; 101:06–14 84 46 38 FR 0.0003 63 OR( ％) 43 PR( ％) 0.002 20 CR( ％) P值F Byrd J, et al. Blood 2005; 105:49–53  Byrd J, et al. Blood 2003; 101:06–14  氟达拉滨±美罗华一线治疗CLL/SLL- 回顾性对照Byrd J, et al. Blood 2005; 105:49–53. 氟达拉滨±美罗华一线治疗CLL/SLL- 回顾性对照月FR  OS P = 0.003  F  月PFS  P < 0.0001  FR  F  100  80  60  40  20  0  0  20  40  60  80  100  120  140  0  20  40  60  80  100  120  140  100  80  60  40  20  0  3.8 (1.8–16.4) 84.5 (1.8–619.5) 33  57 (24–86) 224  FCR  3.9 (1.6–11.1) 2- 微球蛋白(mg/dl) 93.9 (6.6–304.0)  中位WBC 值(x 109/l)  50  Rai 3 (%) 53 (33–92) 中位年龄( 年)  34  病例数(n)  FC  患者特征Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–4088  FC± 美罗华一线治疗CLL/SLL- 回顾性对照1–3  2–4  250  环磷酰胺1–3  2–4  25  氟达拉滨第1 天(500 mg/m2)  第1 天(375 mg/m2)  375–500  美罗华疗程 2–6  疗程1  剂量(mg/m2)  药物疗程Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–4088 95 25 70 FCR 88 OR( ％) 53 PR( ％) 0.05 35 CR( ％) P值FC Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–4088 FC± 美罗华一线治疗CLL/SLL- 回顾性对照81 45 FC  93 67  美罗华+ FC 中位OS( 月) 中位TTP( 月) 方案Byrd J, et al. Blood 2005; 105:49–53. FC± 美罗华一线治疗CLL/SLL- 回顾性对照Proportion surviving Keating M, Lerner S et al. MD Anderson Cancer Center, 2007. 1.0 0.8 0.6 0.4  0.2  0.0  0  2  4  6  8  10  12  14  16  18  F±P  F±M/C  R-FC  患者数死亡方案154  F±P  71  F±M/C 300	 42  R-FC 年} p-value ns } p = 0.001  CLL 一线治疗:小结  病例介绍病例介绍病例介绍病例介绍179 名既往接受过治疗的CLL 患者的FCR 治疗：F 25mg/m2 d1–3 q4wks × 6 C 250mg/m2 d1–3 q4wks × 6 R 375mg/m2 cycle 1, 500mg/m2 2–6  治疗期间及之后2个月内抗感染治疗患者特征平均年龄：59 岁（范围36 －81 岁）Rai III/IV 期：49% 平均既往治疗次数：2 （范围1－10 次）46 ％的病人完成了6 个周期的治疗；37% ≤3 个周期Wierda W, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub). 疗效总生存：73 ％完全缓解：25 ％部分缓解（nPR ）：32 ％（16% ）完全缓解的病人中有32 ％的分子学应答缓解患者的中位TTP ：28 月完全缓解患者的中位TTP ：39 月耐受性没有与输注相关的严重不良事件3/4 度中性粒细胞减少症62% 3/4 度血小板减少症17% 5 ％的感染Wierda W, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub). Results from the pivotal trial and other studies offer several possible explanations for the low ORRs seen in patients with SLL.1,81 The density of CD20 expression is lower on SLL (and CLL) cells than on cells of other B-cell lymphomas, such as FL.1 Lower expression of CD20 may result in reduced binding of MabThera and, consequently, lower response rates. Pharmacokinetic studies from the pivotal trial demonstrated a strong correlation between serum MabThera levels and response rates.81 Patients with SLL experienced a more rapid clearance of MabThera than those with FL, possibly resulting in lower overall serum levels of the drug and, consequently, lower response rates. Pharmacokinetic studies in the pivotal trial showed a significant correlation between the number of circulating B cells at baseline and the rapidity of antibody clearance after the first infusion (P=0.01).81 Patients with SLL typically had higher circulating B-cell counts than those with FL, which may explain the rapid clearance of MabThera , and thus lower therapeutic efficacy. Recent studies have evaluated several strategies for enhancing MabThera efficacy in patients with CLL. In single-agent trials, investigators evaluated the effects of increasing the dose intensity (weekly x 4 with dose escalation) and the dose density (thrice weekly x 4) of MabThera .7,85 The efficacy of MabThera was also evaluated in combination with fludarabine , with and without cyclophosphamide.8,33,63  *