医学遗传学(Medical Genetics) 绪论遗传病分类4. 种族差异比较法种族是在繁殖上基本隔离的群体，也是在地理和文化上相对隔离的人群。各个种族的基因库(群体中包含的总遗传信息)彼此不同。世界上主要的人种有6种，即高加索人(白人)、黑人、亚洲蒙古人、美洲印第安人、澳大利亚人及巴斯克人(西班牙及法国南部)。每一种还可分为若干亚种。种族的差异具有遗传学基础。不同种族的肤色、发型、发色、虹蟆颜色、颧骨外形、身材等外部形态性状都显示出遗传学差异。它们之间在血型、组织相容性抗原(HLA) 类型、血清型、同工酶型、DNA 多态性等的基因型频率也不相同。如果某种疾病在不同种族中的发病率、临床表现、发病年龄和性别、合并症有显著差异，则应考虑该病与遗传密切有关。如中国人的鼻咽癌发病率在世界上居首位。在中国出生侨居美国的华侨鼻咽癌发病率比当地美国人高34 倍。不同种族生活的地理环境、气候条件、饮食习惯、社会经济状况等方面也各不相同，在调查不同种族发病率及发病情况时，应严格排除这类环境因素的影响。这种调查需在不同种族居民混杂居住的地区进行，选择生活习惯和经济条件比较接近的对象。5. 疾病组分分析(component analysis) 对比较复杂的疾病，特别是其发病机制未完全弄清的疾病，如果需研究其遗传因素，可将疾病“拆开”来对其某一发病环节(组分)进行单独的遗传学研究。这种研究方法又称为亚临床标记(subclinical marker) 研究。如果证明所研究的疾病组分受遗传控制，则可认为这种疾病也有遗传因素。如冠心病是复杂病因疾病，高血脂症是其组份之一。对高血脂症研究发现，家族性高血脂症是常染色体显性遗传病，因此，可认为冠心病的发生有遗传基础。6. 伴随性状研究在疾病研究中，如果某一疾病经常伴随另一已确定由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。性状的伴随出现可以是由于基因连锁(linkage) ，两个基因座位同在一条染色体上距离很近；也可以是由于关联(association) ，即两种遗传上无关的性状非随机的同时出现。如椭圆形红细胞增多症常见于Rh 血型阴性者属于连锁的伴随性状。O 型血者十二指肠溃疡发病率较其他血型高属于关联的伴随性状。强直性脊柱炎与HLA 系统的B27 抗原有关联。强直性脊柱炎患者中HLA-B27 频率非常高，相对风险比为87.4 ，即有B27 者，患本病风险是无B27 者的87.4 倍。近年广泛使用DNA 多态遗传标记(STR) 来对精神分裂症、高血压、肥胖、糖尿病等复杂疾病进行关联研究，当发现疾病与某些STR 基因片断关联时，再进一步对该STR 基因的相关DNA 区域进行细致分析，找到了一些复杂疾病的易感基因。7. 染色体/基因分析适用于对个体患已知遗传病进行诊断。对多发畸形、体格智能发育不全患者，临床拟诊断为遗传病者，孕早期反复流产的妇女。根据临床表现推断其符合哪种已知遗传病表现，再选择对确诊该病最有效的染色体分析/生化检验/DNA 分析技术等实验室手段，对遗传病做出明确诊断。1814 年，Joeseph Adams 发表了《假设的疾病的遗传性质论》，Adams 清楚地区分了先天的家族性(隐性)与遗传性(显性)疾病；他认为遗传病不一定出生时就有，它们可以在不同年龄出现；某些遗传病倾向只是在环境因素外加的影响下，才导致疾病的显现，即使易感者不患病，其后代仍然受威胁；家系内发病年龄的相关可用于遗传咨询；临床上相同的疾病有不同的遗传基础；隔离群体中家族性疾病的高频率可能是由于近交；患遗传疾病者的生育能力低，因此，这些疾病如果不在健康父母的子女中不时再现的话，这些疾病最终将消失。1820 年，C. F. Nasse 认识到了血友病的X连锁隐性遗传方式的一个最重要的特点，它提出：所有报道过的有遗传性出血倾向的家系是一致的，每例出血者皆为男性，在这点上全都是明确的，这些家系中的妇女从她们的父亲传递这种倾向给她们的孩子，即使她们的丈夫来自不患这种倾向的家系。这种倾向从不在这些妇女中表现出来。1865 年，Mendel(1822-1884) 发表了他著名的豌豆杂交试验结果《植物杂交试验》，奠定了遗传学的经典理论。1899 年，Garrod 描述了尿黑酸尿症。1902-08 年间，较深入地研究了尿黑酸尿症、白化病、胱氨酸尿症、戊糖尿症，09 年出版了《先天性代谢缺陷》一书。提出“某些终身不愈疾病的病因，在于支配某一代谢步骤的酶活力降低或丧失”。提出尿黑酸尿症属Mendel 隐性遗传。提出白化病、胱氨酸尿症、戊糖尿症本质上都是缺乏某种代谢酶所致。1909 年，H. Nilsson Ehle 提出多因子遗传理论，用多对基因的累加性效应和环境因素的共同作用阐明数量遗传性状的发生与遗传规律。1908 年，G. H. Hardy 和W. Weinberg 研究人类群体中基因频率的变化，提出遗传平衡定律，并将其公式化，奠定了群体遗传学的基本理论。1903 年，W. S. Sutton 和T. Boveri 分别发现染色体行为与Mendel 所说的遗传因子行为很相似，提出了染色体是遗传物质载体的假说。1909 年，Johannsen 将遗传因子改称为基因(gene) ，之后他提出了基因型(genotype) 与表现型(phenotype) 的概念。1910 年，Morgan 通过对果蝇性状的遗传研究提出了遗传连锁和交换律。提出基因在染色体上呈直线排列，创立了“基因学说”。上世纪40 年代以后，医学遗传学和相关的生物医学各学科一样，发展迅猛。上世纪初，在遗传学基础上提出的改进人和动物遗传素质的eugenic 概念被滥用，一度成为种族屠杀的借口。生化遗传病随着生物化学理论和技术的发展以及对蛋白质和酶的进一步研究，层析、电泳等分析技术的应用。Garrod 1909 年提出的“先天性遗传代谢病”的假设在1941 年被G. W. Beadle 和E. L. Tatum 在《红色链孢霉生化遗传》的经典论文中所提出的“一个基因一个酶”假说所证实。1949 年，Pauling 发现镰型红细胞贫血患者有一种异常血红蛋白分子HbS ，其电泳行为与正常血红蛋白分子HbA 不同，并提出了分子病的概念。56 年，Ingram 阐明了HbSβ链第6位氨基酸是缬氨酸而不是谷氨酸。1953 年，Bickel 提出，通过控制苯丙酮尿症患儿的苯丙氨酸摄入来控制苯丙酮尿症的发展，取得了明显的治疗效果，开始了遗传病的治疗尝试。55 年证实白化病是黑色素细胞缺乏酪氨酸酶所致。58 年证实，肝组织缺乏尿黑酸氧化酶，不能氧化酪氨酸代谢产物尿黑酸，致使尿黑酸在体内积累并随尿排出。酶缺乏可导致机体不能对某些物质代谢或出现敏感症状，如G-6-PD 缺乏者，伯氨喹啉药物可引起溶血。染色体病1952 年，徐道觉(T. C. Hsu) 建立了细胞低渗制片技术。56 年，蒋有兴(J. H. Tjio) 等查明了人的染色体为23 对( 46 条) 。之后，随着染色体核型分析技术的不断改进，使对染色体观察研究更容易进行。1959 年Lejeune 发现Down 综合征患者多了一条21 号染色体；Ford 发现Turner 综合征妇女只有一条X染色体；Jacobs 和Strong 发现Klinefelter 综合征男子性染色体为XXY ；1960 年，在CML 患者发现了Ph1 染色体。之后有许多染色体异常综合征和肿瘤标记染色体被发现。免疫性疾病与遗传1900 年，Landsteiner 发现了ABO 血型，阐明了输不同型血可导致输血反应。1941 年，发现胎母血型不相容导致的免疫性新生儿溶血症。1958 年Dausset 发现HLA ，HLA 在免疫应答中的抗原识别，免疫细胞间的信号识别等过程中起重要作用，直接影响机体对外来抗原的识别、耐受、排斥。一些与遗传密切相关的免疫缺陷疾病被逐步认识了解。分子生物学技术的应用1976-78 年，简悦威(Y. W. Kan ) 应用DNA 试验技术采用胎儿羊水细胞作出了α地中海贫血的出生前诊断。许多单基因遗传病的DNA 结构变异和基因定位相继被阐明。通过导入正常的外源基因对疾病进行治疗的“基因治疗”在进行大量动物实验的基础上被被尝试应用于临床。严重联合免疫缺乏症(SCID) 和B型血友病(凝血Ⅸ因子缺乏)的临床试验治疗获得较好效果。基于直接对DNA 进行检测，结合家系分析和统计学分析的疾病连锁分析为研究一些复杂的遗传病或遗传相关疾病提供了新的途径，研究的目标是找到疾病基因或疾病候选基因，再对这些基因的表达和调控过程进行研究，进一步阐明基因的功能及其与疾病的关系，为治疗这些疾病寻找正确的途径。OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 。1966 年，美国Johns Hopkins 大学医学院Victor A McKusick 主编《人类孟德尔遗传》(Mendelian Inheritance in Man ：Catologs of Human Genes and Genetic Disorders ，简称MIM) 出第一版。以后有连续版本。1987 年以后提供在线版本。MIM 几乎包括了所有已知的遗传病、遗传决定的性状及其基因。简述了各种疾病的临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗与预防。提供已知有关致病基因的连锁关系、染色体定位、组成结构和功能、动物模型等资料。附有筛选后参考文献。MIM 制定的各种遗传病、性状、基因编号，简称MIM 号。重要成果时间(年) 成果主要学者1869 首次分离DNA Miescher 1944 通过细菌转化实验证明Avery 携带遗传信息的是DNA 而不是蛋白质1953 揭示DNA 双螺旋结构Watson, Crick 1958 中心法则Crick 1961 操纵子调控模型Jacob, Monad 1961 发现DNA 复性，并建立了Marmur, Doty 核酸杂交反应的特异性和可行性1962 首次证明存在DNA 内切酶Arber 1966 阐明DNA 遗传密码Nirenberg, Ochoa, Khorna 1967 发现DNA 连接酶Gellert 时间(年) 成果主要学者1970 首例试管内合成基因Khorna 1970 反转录酶Baltimore, Temin 1972-73 DNA 克隆技术Boyer, Cohen, Berg 1975 凝胶转移杂交检测特Southern 异性DNA 序列1975-77 快速DNA 测序技术Sanger, Barrell, Maxam, Gilbert 1977 首例人类基因克隆Shine 1978 首例RFLP Kan( 简悦威) 1978 首例DNA 诊断Kan( 简悦威) 1981 人类线粒体DNA 测序Anderson 1985 首例DNA 指纹Jeffreys 1985 发明聚合酶链反应Mullis, Saiki, Erlich 重要成果(续) 时间(年) 成果主要学者1986 提出癌肿问题有待Dulbecco 人类基因组测序1990 首例腺苷脱氨酶缺乏Anderson 症临床基因治疗1991 人类基因组计划启动Waston, Collins 1994 人类基因组连锁图Murray, Weissenbach, White, Ward, Dausset 1998 人类基因组物理图Deloukas, Schuler, Gyapay, Beasley 2001 人类基因组序列草图美, 英, 日, 法, 德, 中, 联合重要成果(续) 上世纪40 年代以来，生命科学和医学各学科研究发展很快，取得了大量新成果，建立了大量新的技术手段，学科