Multiple genetic defects Genetic Predisposition Damaged insulin secretion Primary -cell defect Type 2 Diabetes Environment  Obesity,stress,etc  -cell exhaustion Hyperglycemia Inadequate glucose utilization Insulin resistance 1 型糖尿病2 型糖尿病遗传学HLA 关联同卵双生子发病共显率有30% ～50% 无35% ～80%  血循环胰岛细胞抗体有无与其他自身免疫病相关性偶有无胰岛素分泌严重不足中度缺乏到高胰岛素血症胰岛素抵抗偶有常见第三节对机体的影响(Effects on Human Body) (Effects on Metabolism) 一、对代谢的影响( 一)  代谢紊乱症候群胰岛素绝对或相对不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖渗透性利尿蛋白质、脂肪分解合成代偿性摄食多食体重减轻多尿多饮“三多一少”症状多饮多食多尿体重减轻( 二)  糖尿病性酮症酸中毒( Diabetic Ketoacidosis )  胰岛素极度缺乏脂肪动员和分解糖尿病性酮症酸中毒脂肪酸氧化剧增产生大量酮体：丙酮乙酰乙酸、β- 羟丁酸糖尿病性酮症酸中毒血糖血酮体渗透性利尿细胞外液血渗透压呕吐CNS 抑制昏迷心输出量血管张力代谢性酸中毒肾泌H+  组织缺氧肾血流量G F R 葡萄糖排出( 三) 高渗性非酮症糖尿病昏迷(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma)  胰岛素，胰高血糖素血糖渗透性利尿脑细胞脱水脑萎缩、昏迷血浆渗透压摄水不足体液丢失过多糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷病史多见于青少年较多有糖尿病史常有感染、胰岛素治疗中断等病史多见于老年人常无糖尿病史常有感染、呕吐、腹泻等病史起病较快（数小时～4 天）较慢（1 天～2 周）症状厌食、恶心、呕吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等多尿、多饮、嗜睡、幻觉、震颤、抽搐、昏迷等糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷体征皮肤失水干燥呼吸深快, 有酮味脉搏细速血压下降皮肤失水干燥呼吸加快脉搏细速血压下降化验尿糖阳性++++ 尿酮体+ ～+++ 血糖多为300 ～600 mg/dl 血酮体显著增高血钠降低或正常pH 降低血浆碳酸氢钠浓度降低血胶体渗透压正常或稍升高尿糖阳性+++ 尿酮体阴性或+ 血糖一般＞600 mg/dl 血酮体正常或稍升高血钠正常或显著升高pH 正常或降低血碳酸氢钠正常或降低血胶体渗透压显著升高二、对心血管系统的影响(Effects on Cardiovascular System) ( 一) 糖尿病血管病变(Diabetic Vascular Diseases)  微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病大血管病变：动脉粥样硬化( 二) 糖尿病性心脏病(Diabetic Heart Diseases) 冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死心脏自主神经病：心动过速心肌病：充血性心衰(Diabetic Gangrene of the Lower Extremities) ( 三) 糖尿病性肢端坏疽外周血管病变微血管病变继发感染外周神经病变肢端坏疽(Diabetic nephropathy) 肾脏的微血管病变肾小球硬化症小动脉硬化肾动脉硬化肾小管间质性病变间歇性蛋白尿高血压水肿尿毒症三、糖尿病性肾病1 ．外周神经病(peripheral neuropathy)  肢端感觉异常或感觉过敏2 ．自主神经病(autonomic neuropathy) 瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、便秘、体位性低血压、心动过速、尿失禁、尿潴留、阳痿等四、糖尿病性神经病变(Diabetic neuropathy) 1. 皮肤(skin) 2. 眼(eye) 3. 骨和关节(bone and joints) 4. 感染(infection)  五、对其他器官、系统的影响(Effects on other Organs or Systems) The Long-term Compliance of Diabetes 第四节防治的病理生理基础(Pathophysiological Basis of Prevention and Treatment) 饮食治疗( dietary therapy )  药物治疗( drugs )  外科治疗（surgical therapy ）Clinical Example  患者，女，21 岁，3 个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2 周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7 公斤。化验：血：FGP 22mmol/L ，碳酸氢盐19mmol/L, pH 7.29 ，总胆固醇179mg/dl ，甘油三酯115 mg/dl ，HDL 45mg/dl ，LDL 110mg/dl ，T3 和T4 正常。尿：葡萄糖（+ ），酮体（+ ），尿常规（- ）。该病人血糖水平是否正常？Q & A 正常FGP: 3.9￣6.1 mmol/L  患者：22mmol/L 2. 该病人可能患什么疾病？3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？1 型糖尿病(21 岁，首发酮症，三多一少明显）代谢性酸中毒（pH 7.29, 碳酸氢盐19mmol/L) 掌握糖尿病与胰岛素抵抗的概念掌握1 型和2 型糖尿病的主要特点掌握糖尿病代谢紊乱症候群及其发生机制熟悉1 型和2 型糖尿病的病因及发病机制熟悉糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷的发生机制了解糖尿病心血管、肾、视网膜、神经并发症了解糖尿病的类型及防治的病理生理基础Study Goal 病理生理学教研室刘洁第十三章糖尿病(Diabetes Mellitus) Clinical Example  患者，女，21 岁，3 个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2 周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7 公斤。化验：血：FGP 22mmol/L ，碳酸氢盐19mmol/L, pH 7.29 ，总胆固醇179mg/dl ，甘油三酯115 mg/dl ，HDL 45mg/dl ，LDL 110mg/dl ，T3 和T4 正常。尿：葡萄糖（+ ），酮体（+ ），尿常规（- ）。1.  该病人血糖水平是否正常？2. 该病人可能患什么疾病？3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？Questions 概述Introduction 血糖代谢食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪蛋白质血糖CO2+H2O+ 大量能量乳酸+ 极少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖异生分解8.9mmol/L 合成肝糖原肌糖原影响血糖的因素胰高血糖素糖皮质激素生长激素甲状腺素迷走神经交感神经胰岛素（Fasting Plasma Glucose, FPG) mg/dl 0.0555=mmol/L mmol/L 18.02 = mg/dl 单位换算：空腹血糖正常值: 3.9￣6.1 mmol/L （80 ￣110 mg/dl ）高血糖：FPG  6.1 mmol/L （110 mg/dl ）低血糖：FPG 3.9 mmol/L （80 mg/dl ）肾糖阈：血浆葡萄糖8.8 ￣10 mmol/L  （160 ￣180mg/dl ）糖尿：血浆葡萄糖肾糖阈糖尿病的概念(Definition) 因胰岛素分泌绝对不足和( 或) 胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。糖尿病的诊断标准随机血糖11.1mmol/L （200 mg/dl ）或FPG 7 mmol/L （126 mg/dl ）或OGTT2 小时血糖11.1 mmol/L （200 mg/dl ）+ 症状第一节分类与病因(Classification & Causes ) 1 型糖尿病(Type 1 diabetes) 免疫介导型（Immune-mediated) 特发型(Idiopathic) 2 型糖尿病(Type 2 diabetes) 显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病(Other specific types of diabetes) 胰腺外分泌疾病药物和化学物质诱导内分泌疾病、某些遗传缺陷等8 亚型妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)  病因不明1 型糖尿病2 型糖尿病发病年龄通常< 30 岁通常> 40 岁发病率0.2% ～0.3% 5% 体重很少肥胖肥胖（80% ）发病与症状发病急, 症状明显发病缓, 症状不明显酮症常见罕见并发症常见常见胰岛素治疗必须通常不必第二节发病机制(Pathogenesis)  一、1 型糖尿病(Type 1 Diabetes) ( 一) 遗传因素(Genetic Factors) 人白细胞抗原相关基因免疫球蛋白基因T 细胞受体基因等易感基因1 ．HLA 相关基因(genes association with HLA) DR3 和DR4 基因DQ 基因TNF-α、TNF-β和HSP 2 ．第6 对染色体上的其他基因(other genes on chromosome 6) 3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes) Km( 轻链) 和Gm( 重链) HLA 基因4. T 细胞受体基因(T-cell receptor genes) TCR T 淋巴细胞自身免疫反应糖尿病5. 其他基因标志物(other genetic markers) (Cell-mediated AutoImmune Responses) 1. 自身抗体(autoantibodies) 抗胰岛细胞抗体(ICA)  胰岛素自身抗体(IAA) 谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)  酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2 和IA-2β) ( 二) 细胞介导的自身免疫反应2. 自身免疫反应机制(Mechanism of AutoImmune Responses)  细胞毒性T 淋巴细胞对胰岛β细胞抗原的特殊作用巨噬细胞或NK 细胞释放IL-1 、TNF 、IFN 等，破坏胰岛β细胞ICA 启动补体依赖的或抗体依赖的细胞毒性作用，导致胰岛β细胞的消失( 三) 环境因素(Environmental Factors) 1. 饮食因素(dietary factors) 高热量饮食：胰岛素分泌持续升高使胰岛细胞抗原逐渐增多牛奶：BSA 与胰岛细胞ICA69 具有同源性酪蛋白A1  机制：分子模拟(molecular mimicry) 2. 病毒(viruses) 机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用②增加胰岛素抵抗和胰岛β细胞的破坏③分子模拟(molecular mimicry) 脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B 等HLA-linked genes and other genetic loci Genetic Predisposition Environment insult Molecular mimicry AND / OR Damage to beta cells Against normal beta cells AND / OR altered beta cells Autoimmune response Beta-cell destruction Type 1 Diabetes 二、2 型糖尿病(Type 2 Diabetes) 胰岛坏死基因( 葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶基因、葡萄糖转移子-2 基因)  胰岛素抵抗基因( 胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因和PI3 激酶基因) 1. 遗传( 一)  遗传与环境因素(Genetic and Environmental Factors) 老龄化营养中央性肥胖缺乏锻炼子宫内环境应激化学物质2. 环境(Insulin Resistance and Glucose Resistance) 胰岛素抵抗(insulin resistance) 是指靶细胞对胰岛素的生物学反应低于正常的现象。( 二) 胰岛素抵抗和葡萄糖抵抗葡萄糖抵抗(glucose resistance) 是指肝组织抑制葡萄糖产生的能力降低，伴有或不伴有外周组织摄取葡萄糖的效应降低。机制: 胰岛素信号转导系统的功能障碍受体前障碍: 血胰岛素抗体的产生受体障碍: 受体数量、结构和功能的破坏受体后障碍: 最常见，包括信号转导系统中各信号分子的数量改变、结构和功能的破坏Changes Signal Molecules Decreased protein level Insulin receptor ，IRS-1, IRS-2 Decreased tyrosine phosphorylation Insulin receptor ，IRS-1 Increased serine phosphorylation Insulin receptor ，IRS-1 Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus 胰岛素及其受体正常人糖尿病人