肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第一节 肝在物质代谢中的作用作用：糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖的有氧氧化磷酸戊糖途径不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：二、肝在脂类代谢中占据中心地位脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL 、HDL 、apo CⅡ) ；脂蛋白的降解(LDL) 肝在脂类代谢各过程中的作用脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL 的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。第二节  肝的生物转化作用一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation) 。非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。（二）生物转化的意义二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase) 和偶氮还原酶(azoreductase) 的催化下，从NADH 或NADPH 接受氢，还原生成相应的胺类。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases) 、酰胺酶(amidase) 和糖苷酶(glucosidase) ，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。1. 葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2. 硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体：3′- 磷酸腺苷-5′- 磷酸硫酸( PAPS) 主要转化对象：芳香胺类4. 谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S- 腺苷甲硫氨酸(SAM) 6. 甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化第三节 胆汁与胆汁酸的代谢一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分三、胆汁酸的生理功能人体内约99% 的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂(磷脂酰胆碱）协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值10 ︰1）。胆固醇7α- 羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素(bile pigment) 是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin) 、胆红素(bilirubin) 、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin) 等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。二、血液中胆红素的运输三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管两种胆红素理化性质的比较（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice) 。当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(2mg/dl) 时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素升高不明显，在1～2mg/dl 之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult) 。临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：1．溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice) ，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice) 。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。2．肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice) 。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。3．阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice) ，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice) 。此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易自由透过细胞膜进入血液。体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250 ～350mg 胆红素，其中约80% 以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（二）胆红素的生成肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：胆红素的生成过程: 一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义: 竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯+ UDP - 葡糖醛酸UDP- 葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+ UDP 胆红素+ UDP - 葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+ UDP UDP- 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成: 胆红素葡糖醛酸二酯的结构: 直接阳性间接阳性与重氮试剂反应能不能能否透过肾小球随尿排出小大透过细胞膜的能力及毒性小大脂溶性大小水溶性结合未结合与葡糖醛酸结合直接胆红素、肝胆红素间接胆红素、游离胆红素同义名称结合胆红素未结合胆红素理化性质结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素结合胆红素胆素原肠菌葡糖醛酸还原胆素氧化（一）胆素原生成过程：游离胆红素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation) 。胆素原的肠肝循环的概念：胆素原肠肝循环的过程五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.4 ～17.1μmol/L （0.2 ～1mg/dl) 。4/5 为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinemia) ：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡溶血性黄疸(hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice) 乙酰水杨酸的生物转化过程：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG 脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA) 催化酶: 葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT) 催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase) 举例：雌酮＋PAPS +PAP 雌酮硫酸酯3. 乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase) 结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S- 转移酶(glutathione S-transferase, GST) 结合对象：含羧基化合物Metabolism of Bile and Bile Acids 胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌) (肝胆汁经胆囊浓缩) 胆汁酸盐(含量最高) 胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：胆汁酸(bile acids) 是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts) 。游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid) 胆汁酸按结构分：游离胆汁酸例：胆酸COOH 例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：7α- 羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸7α- 羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7α- 羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成胆固醇(27C) 7α- 羟化胆固醇初级胆汁酸(24C) 结合型初级胆汁酸7α- 羟化酶过程：复杂胆汁酸代谢的调节（二）次级胆汁酸