21 CFR211 厂房设施与设备控制及要求第一部分CFR 211对厂房设施的控制与要求211.42 厂房设施的设计与构造特征211.44 照明211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却211.48 管件211.50 污水和废弃物211.52 清洁和盥洗设施211.56 环境卫生厂房设施的设计与构造特征厂房设施的面积、构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染。其易于清洁、保养、适合操作；生产车间有足够空间来安装设备和放置物料，避免不同类型的药品容器、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染；物料流向设计合理，防止污染生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行。操作间按规定各自分隔开，以防污染。青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开；生产车间的照明设施2 生产车间的照明设施2.1所有生产区均须有充足的照明设施2.2控制区照明光源宜采用荧光灯2.3 控制区的照明度不抵于300 Lx 2.4 控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊通风、空气过滤、空气加热与冷却3 通风、空气过滤、空气加热与冷却3.1 提供足够的通风。3.2 提供足能控制空气正压、微生物、尘埃、湿度和温度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系统或其他系统，控制污染。3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全分开。管件污水和废弃物5 污水和废弃物来自生产厂房的污水、废弃物应当采用安全卫生的方式及时处理。5.1 生产过程产生的污水和废料不得对生产造成二次污染5.2 来自厂房和附近建筑物的污水、垃圾及其他废料，采用安全、卫生的方法处理5.3 处理过程、结果应有记录清洁和盥洗设施应提供充分的清洁设施，包括热、冷水, 肥皂或清洁剂、烘手器、一次性毛巾。盥洗设施易于接近生产区域。环境卫生6 环境卫生6.1生产区外环境。地理位置无严重的污染源，风向6.2生产区环境卫生维护用于药品生产的任何厂房都应维护在良好的状态。第二部分CFR 211对制药设备控制与要求211.63 设备设计、制造及安装位置211.68 自动化设备、机械化设备和电子设备211.72 过滤设备211.67 设备清洁与保养设备设计、制造及安装位置1 设备设计、制造及安装位置1.1 药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。1.2布置合理，便于操作、清洁和保养1.3设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附作用。保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触。自动化设备、机械化设备和电子设备2 自动化设备、机械化设备和电子设备2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。必须按照书面规程周期地进行校验和检查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。自动化设备、机械化设备和电子设备2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料，应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过程外，应保留备份文件。此时应该保持该程序的书面记录和验证数据。自动化设备、机械化设备和电子设备2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准确性和完整性，保证其不受系统变更、误删除、丢失的影响。过滤设备3 过滤设备3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维。除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设备；3.2 , 如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用0.22 微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤. （如实际生产条件限制，可用0.45微米），以降低注射剂内微粒数量；3.3使用含石棉的过滤器，不论最后用或不用特殊非释放纤维过滤器，都要根据FDA 有关部门提供的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定。清洁与保养4 设备清洁与保养4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度；4.2 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序应包括，但不一定限于以下内容；4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按211·180 及211·182的说明检查设备清洗及使用记录211.182 设备清洗及使用记录应建立主要设备的清洁、维修、使用记录（除正常运转时的润滑和调整），内容包括有日期、时间、产品、批号。如果设备不必需提供单独的使用记录，设备的清洗、维修、使用记录可作为批记录的一部分。设备的清洁、维修、使用、检查人应当签字。* 洲际联盟(北京)资讯有限公司吴培栋博士4 管件4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的管道系统内供应。饮用水应符合环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l 部分)。不符合该标准的水,不许进入水系统。4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机械装置。[43 FR 45077，1978 年9月29日，修正于48 FR 11426,1983 年3月18日]。FDA 药物主文件培训 目录第一部分：DMF 简介第二部分：DMF 目的第三部分：DMF 处理流程第四部分：DMF 内容概述第五部分：DMF 组成部分与内容Drug Master Files 药物主文件( DMF) 是递交给FDA 的一种或多种人用药物的厂房设施，工艺，和用于其制造，加工，包装和储存的物料的机密资料。允许FDA 为支持第三方递交的文件而审阅该资料。其它非CMC 资料可以以第五类DMF 文件形式递交。What is a DMF? 是一种自觉性行为，允许当上市申请不能直接提供相关数据时，FDA 为完成对上市申请文件的审核而接触其中的数据。没有规定最少数据的要求。What is a DMF? 是FDA 文件系统中指定地位，有三种作用：保存有FDA 为审核客户申请而所需的资料，这些资料是你不愿意向客户公开的。要求及时补充材料以反映所做的变更要求就所做的补充及时通知LOA 持有者Type of DMFs 最初分五类：I ：工厂资料II ：原料, 中间体和用于它们的制备的物料，或制剂III：包装材料IV ：辅料, 着色剂, 香料, 香精, 或用于它们制备的物料V ：FDA 接受的参考资料Facts about DMFs As of March 31, 2004, there were 17275 DMFs Requirements for a DMF 谁应递交DMF? 并无相关法律或FDA 法规要求必须递交DMF。递交DMF 完全凭持有者的意愿。DMF 中的资料可以用来支持临床研究申请( IND)，新药上市申请( NDA)，简略新药上市申请( ANDA)，其它DMF，出口申请，或对上述这些的补充或修订。Who’s Who? 持有者：递交DMF 的人或企业代理：由DMF 持有者指定的代表持有者与FDA 联系的任何人引用DMF 的人可以是申请人或用户或经授权的人Process Parameters Diagram THE DRUG MASTER FILE PROCESS 为了给API 制造商提供保护允许API 制造商保留工艺和相关专有信息秘密. NDA/ANDA 申请人可以一个DMF 支持多个制剂THE DRUG MASTER FILE PROCESS API 制造商向FDA 递交DMF FDA 登记该DMF FDA 不审阅或批准DMF , 只是把它放在那给该DMF 分配一个文件号THE DRUG MASTER FILE PROCESS 想使用你的原料的制剂制造商会: 要求你给其颁发授权书给ANDA 或NDA 递交补充材料该补充材料引用了你的DMF 文件号THE DRUG MASTER FILE PROCESS FDA 和客户接到你授权引用DMF 的授权书该补充材料是药物评价与研究中心( CDER) 参照制剂制造商的NDA 或ANDA 评审DMF 的信号THE DRUG MASTER FILE PROCESS CDER 检查员要确认你的DMF 内包含有能足够支持NDA 或ANDA 的资料如果DMF 合适, CDER 检查员就会批准该补充材料THE DRUG MASTER FILE PROCESS 如果检查员对DMF 不满意, 就会向DMF 持有者签发一份缺陷函,指出需要的资料或要求作出澄清。在检查员感到对DMF 满意前，不会批准该补充材料FDA 也会通知你的客户你的DMF 文件有缺陷How the System Works DMF 持有者向(no fee two copies)DMF 管理员递交DMF 文件：Drug Master File Staff Food and Drug Administration 5901-B Ammendale Rd.Beltsville, MD. 20705-1266 应包括: 递交信( cover) 管理资料技术资料具体内容：www.book118.com/cder/guidance/dmf.htm How the System Works (cont) 起初对DMF 只是由中央文件室的职员本着管理的目的检查. 最常见的耽搁: 无承诺申明DMF 进入DMF 数据库, 分配一个文件号, 并发出接收信如果在三周内没有收到接收信，拨打：301-827-4210或发电子邮件：E-mail: dmfquestion@www.book118.com Acknowledgement Letter 分配文件号和类型提醒持有人的责任对任何变更均以修订的形式递交文件持有人名称和地址变更应通知FDA 代理或代表变更应通知FDA 递交年度报告对每个用户的引用递交授权书(LOA) Letter of Authorization (LOA) 只有在被引用在申请中时，DMF 才被审核持有人应递交DMF 授权书(2 copies) 并给申请人发一份授权书申请人在其NDA/ANDA/IND 内附上授权书. 这样才能启动DMF 审核LOA (cont) LOA 必须包含指明对DMF 内特殊条款内的引用这对Type III DMF 来说尤其重要（其包含有多个产品）应按代号，页码和封面上的递交日期来指明条款( 不是内部的递交日期) Differences between A/NDAs and DMFs A/NDAs 递交给特定的审核部门的每一份递交均进入数据库并指派给一个审核员每一份递交均有截止日期. DMFs 递交给CDR 每一份递交均进入数据库( different from A/NDA database) 只有被引用时才审核Review of the DMF 当审核员收到引用DMF 的申请时DMF, 审核员向CDR 索要DMF. 将DMF 与申请对比DMF 的传送可能要几天. 审核员位于Rockville 的是个不同建筑内注明被引用DMF 的递交日期特别重要，特别是对多卷的DMF 来说。DMF Review Procedure 如果存在缺陷，则向持有者传达详细的缺陷内容同时通知申请人DMF 存在缺陷但不告知其缺陷的性质如果没有缺陷, 不会发信, 也不会通知申请人Technical Amendments to the DMF 为响应缺陷信件而做的修订通知审核