中药创新药物的发现与研发屠鹏飞北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心一、概述1、中药、天然药物创新药物的定义首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然药物提取物按照药品注册管理办法：首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效部位及其制剂概述2 、我国中药新药研发现状自1985 年实行《药品管理法》以来，至今已有近3000 个中药新药获准上市。以中药复方为主，占近60 ％；改变剂型占约35 ％；有效成分、有效部位新药不到5％。低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。仿制药充斥市场。大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。二、中药、天然药物新药的发现2、天然药物活性成分发现新技术基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究3、寻找中药、天然药物活性成分的新领域、新途径高大乔木海洋生物低等生物、植物共生菌鲜活动物的内源性物质中药复方天然产物体内代谢物4、天然产物结构优化新技术化学优化土壤微生物转化肠内菌转化动植物反应器转化化学方法结合生物方法联合转化三、中药创新药物研发(一)中药创新药物选题的原则1、中医药特点、优势原则特点：扶正祛邪、调整阴阳、调整脏腑功能及调理气血等优势：生理功能的调节、病毒性感染、免疫性疾病、各种慢性病、养生保健、抗衰老等2 、医疗需要(社会效益)原则常见病：感冒、肝炎、消化道疾病、呼吸系统疾病等。现代社会流行病：心脑血管病、癌症、肺病、糖尿病等。老年病：老年痴呆症、老年糖尿病、骨质疏松病、各种器质性疾病、白内障等。疑难病：艾滋病、各种免疫性疾病。3、市场需求(经济效益)原则主治适应症的发病率上市的药品状况本产品的特点与优势预计市场占有率4 、立足创新原则新物质新药用知识产权5、可行性原则生产工艺可行性：有效成分的新药：选择有效成分含量高、主成分明显、易于分离的植物有效部位的新药：选择有效部位集中，化学成分类别较少的植物复方有效部位的新药：选择药味较少，方中各味药的有效部位较明确的中药复方质量控制的可行性：有效部位新药总成分的测定有效部位新药单体化合物的测定注射剂指纹图谱检测标准的制定(二)选题的范围心脑血管病药：冠心病心绞痛、中风、高血压等抗肿瘤药肝炎防治药抗病毒类药：流感病毒、艾滋病毒等免疫功能调节类药：免疫促进剂、免疫抑制剂功能紊乱调节药：糖尿病及其继发症、精神抑郁症、性功能障碍、更年期综合症等妇科用药：痛经、月经不调、宫颈炎、盆腔炎等延缓衰老药：老年痴呆症、骨质疏松、白内障等抗风湿病药：风湿、类风湿性关节炎(三)各类新药的研究思路有效成分新药：与化学药比较，疗效、安全性优势，或有特点有效部位新药：单味药有效部位、有效部位组合中成药二次开发：精、新、效、优制剂技术与平台：* 文献古籍、民族、民间、临床名方、天然产物、国外天然药物、老药活性筛选收集样品提取粗提物体外方法体内方法有活性无活性分离结构鉴定活性跟踪有效部位有效成分活性先导化合物结构优化构效关系研究活性化合物新药研发新药研发有效部位新药有效成分新药新药研发新化学药1、新药的发现过程代谢产物体内代谢研究活性筛选活性化合物细胞、靶酶水平的高通量筛选亲和色谱技术生物芯片技术中药样品粗提物分离部位单体化合物分子烙印技术一级色谱二级色谱三级色谱高通量筛选LC-MS 、LC-NMR 多维色谱－高通量筛选－快速结构鉴定(LC-MS 、LC-NMR) 联用技术流份LC-MS-DS/HPLC/HTS 快速分离、结构鉴定、活性筛选技术体系Rhein-8-O-β-D-glucopyranoside  血清药物化学与血清药理学在中药特别是中药复方活性成分研究中的应用*