周期性呕吐综合征及其胃肠动力北京协和医院儿科董梅2007.4 背景周期性呕吐综合征（cyclic vomiting syndrome,CVS）又称再发性呕吐综合征（recurrent vomiting syndrome, RVS）是功能性胃肠道疾病。CVS 的概念，最早于1882年由Samuel Gee 明确阐述。定义目前公认的定义为：3次或更多次的发作性的顽固的恶心和呕吐，每次发作持续数小时至数日，2次发作间有长达数周至数月的完全无症状的间歇期。患者不存在任何代谢、神经、胃肠等各系统的异常。流行病学上世纪60年代占3440名调查对象的2.3%；90年代为2165名5-15岁儿童的1.9%；本世纪初资料低于以上数字。发病年龄早自生后数月，平均5岁左右。男、女均可发病，女稍多于男（55：45）。从出现症状到被诊断的平均年限国外为2.5年，国内为3.5年（3个月-12年）。病因和发病机理CVS 的病因和发病机理与以下方面有关：偏头痛：病因包括神经性、线粒体、离子通道、激素等；应激反应：其涉及下丘脑分泌、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、及组织胺释放；自主神经系统功能不良：涉及心血管和胃肠系统。偏头痛-1 均为发作性疾病，近80% CVS 患者有偏头痛家族史。有典型偏头痛表现的MELAS（线粒体脑病、乳酸酸中毒、偏瘫综合征）也有线粒体DNA 突变而造成呼吸链障碍，及神经元离子通道病变。偏头痛-2 与月经性偏头痛类同，月经性CVS 对雌激素调控药物的治疗作用提示经前雌激素水平下降可能对发病起作用。CVS 与能量代谢的联系还包括线粒体脂酸氧化障碍可使长期处于应激状态儿童的中枢催吐区域兴奋性增高。下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激反应-1 该调节机理显示对CVS 发病起作用。感染、生理和心理因素已被鉴定为CVS 的触发因子。临发作前血清ACTH 和考的松水平升高及随后血清ADH、前列腺素E2，血清和尿的儿茶酚胺水平升高，解释了发病时高血压、液体潴留神经抑制剂和前列腺素抑制剂的治疗作用也证明了该机理。下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激反应-2 近年引起关注是CRF 的作用。动物模型显示CRF 类似物通过迷走神经作用于CRF-R2 受体引起胃淤积和呕吐。而CRF 的清晨峰值也可解释CVS 多于清晨发作的原因。自主神经系统对CVS 该系统既有中枢又有周围的作用。CVS 的症状如：苍白、面红、发热、嗜睡、过量流涎、呕吐、腹泻等都由自主神经系统调节CVS 患者心血管交感神经张力明显高于对照组CVS 患者有胃电节律失常，胃动素受体兴奋剂-红霉素对预防CVS 有作用。遗传因素近期Haan 等报道一个家族三代4个CVS 患者，提出CVS 发病有遗传因素，认为有呕吐的基因存在。临床特点发病特点和呕吐自主神经和胃肠道症状神经系统症状触发因素发病特点和呕吐-1 CVS 患儿发病期非常衰弱、倦怠，严重影响学习，而缓解期完全健康如常。呕吐通常是独特的快速发生和难以忍受，最严重的呕吐可达每小时13次。呕吐物可含胆汁（76%）、黏液（72%）、血（32%）。约50%患儿发作期需静脉补液，其中28%则每次都需要。发病特点和呕吐-2  CVS 的发作呈现一种“开-关”的刻板形式68%的患者仅在发作前1/2小时始有恶心、苍白等前兆呕吐在发作后1小时即可达高峰强度，而自呕吐止到能进食仅需数小时约半数患者有稳定周期，2周和4周发作大多于清晨（2-4 AM 和5-7 AM），每次发作有明显自限性自主神经和胃肠道症状嗜睡（91%）、苍白（87%）、流涎（13%）、少数轻度高血压腹痛（80%）、干呕（76%）、厌食（74%）、恶心（72%），其中恶心自始至终无缓解，另有发热（29%）和腹泻（36%），可能为细胞因子释放和自主神经作用。神经系统症状CVS 发作时有典型的神经系统症状，如头痛（40%）、畏光（32%）、高声恐怖（28%），眩晕（22%）等。触发因素68%的家长能说明应激事件的触发作用，包括生理、心理应激、感染和其他感染：最常见心理应激：正面（生日、节日），负面（家庭和学校相关因素）其他：饮食、体力消耗、缺乏睡眠生理：经期型被证明月经是典型触发因素。诊断关键对以下问题肯定性的回答，诊断可能性达70% 有过≥3次类似的呕吐、每次发作都类同间歇期完全正常呕吐最严重时超过1次/15分钟合并苍白、嗜睡、腹痛、厌食、恶心有偏头痛家族史（晕车史）诊断必须条件再发性、严重性、分散发作性呕吐在2次发作间有数周至数月的完全健康间歇期呕吐发作持续数小时至数天没有明显的呕吐原因（实验室、影象学、内镜检查结果阴性）诊断支持条件发作形式：刻板型、自限性相关症状：恶心、腹痛、头痛、动力障碍、畏光、嗜睡相关体征：发热、苍白、腹泻、脱水、过度流涎、社交不能。鉴别诊断消化系统：黏膜损伤、畸形等神经系统：颅内高压等泌尿系统：肾盂积水、肾石等代谢内分泌：Addison 病、糖尿病、嗜铬细胞瘤、有机酸血症等其他：求医僻由催吐剂引起呕吐；焦虑、抑郁等3个诊断治疗方案比较1）广泛的实验室检查除外各系统疾病；2）经验性的抗偏头痛治疗2个月3）全消化道钡餐造影后给以经验性抗偏头痛治疗2个月方案2和3如治疗无效则给以全面检查。评估结果显示方案3既避免了方案1过多无意义的检查，又避免了方案2漏诊消化道畸形，是最合理的诊治步骤。一般治疗避免感染、食物、晕车等触发因素，对某些心理应激如家庭和学校因素也应避免，适当应用抗焦虑药物（如去甲氯羟安定）偶可预防发作。药物治疗方案选择发作期治疗：发作频率低，仅在发作期治疗预防（长期）用药：频繁发作，预防用药治疗-发作期安定舒适环境，避免光和强声刺激，纠正水电解质紊乱和酸碱失衡，保证热卡供应镇静剂如氯丙嗪、劳拉西泮等的应用可使患儿安静并缓解顽固的恶心和镇吐呕吐重者可用5- HT3 拮抗剂格拉司琼和恩丹司琼静脉输入适当加用黏膜保护剂和抑酸剂预防用药对于发作超过每月1次，且每次发作持续3-7天，应进行预防用药。常用药物为抗偏头痛药、精神安定药和促胃肠动力药。有效率为心得安（57%）、赛庚啶（0.3 mg/kg/d ，39-50%）、（阿米替林25-50 mg/d，67-83%）。预防用药我科用多虑平、丙戊酸钠和赛庚啶三联治疗，有效率达80%以上。也有报道胃动素受体激动剂红霉素达到75%的有效率。病程和预后60年代小样本研究发现43/44发作结束于14岁前，病程中位数是6年。近期资料显示有27%发展为偏头痛；病程3-8年。发病机理的深入研究（线粒体DNA、离子通道缺陷、CRF 异常、脑肠关联等）、有效经验治疗、新药开发（离子通道稳定剂等）会改变预后。CVS 胃肠动力研究研究目的CVS 患儿的胃肠动力学改变，包括发作期和缓解期探讨CVS 的发病机理研究方法对符合CVS 诊断的19例患儿进行缓解期的消化道钡餐造影、胃镜检查、不透X 线胃和全胃肠排空等检查；体表胃电图则包括发作和缓解期研究结果提示周期性呕吐有胃肠动力障碍缓解期胃肠动力功能明显优于发作期改善中枢水平调控药物治疗有效提示发病机制涉及脑肠轴调控异常* * *