GMP 认证检查中关键设备及工艺的验证 国家药品监督管理局药品认证管理中心梁之江主任药师2002 年9 月验证的定义证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，它涉及到GMP 的各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。药品生产过程验证指在完成厂房、设施、设备的鉴定和质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程是有效的，且有重现性。验证内容1 、空气净化系统；2 、工艺用水系统；3 、生产工艺及其变更；4 、设备清洗；5 、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：1 、灭菌设备；2 、药液滤过及灌封（分装）系统。设备的验证1 、制药设备的作用药品生产工艺是以制药设备为支撑的，制药设备是制药企业实施GMP 的硬件的重要部分，直接影响GMP 的贯彻实施。设备的验证2 、设备验证的作用验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设备的验证3 、制药设备（又称制药装备），包括：* 原料药机械及设备；* 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；* 制药工艺用水系统设备；* 药品检验设备；* 药用包装机械设备；* 与制药设备连用的计算机系统；等等。设备的验证4 、什么是关键设备? 在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。设备的验证5 、新设备在投产前须进行：设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。设备的验证6 、设备验证应注意的几个问题：（1）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；（2）对不同设备应详细地制定不同阶段的验证方案；（3）根据设备的特性，制定再验证周期；（4）设备大修后，对影响产品质量的关键部位进行再验证。（5）验证文件及记录作为验证档案，归档保存。示例—设备清洗验证1 、根据《规范》要求，更换品种时，要认真按清洁规程对设备、容器等进行清洁和消毒。生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见和不可见物质（活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等）的过程。为评价设备清洁规程的效果，要进行清洁验证。示例—设备清洗验证2 、验证目的：采用化学分析和微生物检测方法检查按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，避免更换品种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个生产药品造成污染，从而有效地保证药品质量。示例—设备清洗验证3 、设备清洁规程（见SOP 相关内容）。4 、验证指标：（1）化学指标：前一品种残留量少于其日剂量的0.001 。一般污染不超过1×10-5 （即10 ppm ）可见的残留量痕迹。（2）微生物指标：菌落数≤50 个/棉签（300 ，000 级洁净区）。示例—设备清洗验证5 、取样部位：接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。示例—设备清洗验证6 、取样及样品处理用棉签擦拭法取样。用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签擦拭25cm2 区域面积，做微生物检查应先将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取棉签沾无菌生理盐水，用4 个棉签共擦拭取样100cm2 ；做化学检查在每个部位取3 个样，计算平均值。示例—设备清洗验证6 、取样及样品处理微生物检测：将取样的4 个棉签放于20ml 无菌生理盐水中，用超声波洗涤2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光度计测定吸收度，但同时要做空白试验校正。示例—设备清洗验证7 、对不同产品制定不同的分析方法（1）寻找该产品的最大紫外吸收波长；（2）作直线，进行回归分析：配置一系列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相关系数γ＞0.99 ）。（3）重复操作检验方法回归率试验。示例—设备清洗验证8 、验证实施产品生产结束后，按该设备清洁规程清洗后，按取样部位及方法的要求取样检测。9 、验证结果微生物项目＜50CFU/ 棉签；化学项目＜100 μg/25cm2 。示例—设备清洗验证10 、结论符合限度指标。该设备清洁后，可避免前一产品对后一产品的污染，可保证药品质量，予以确认。验证小组成员签字。示例—旋转式压片机验证1 、验证项目名称：旋转式压片机设备验证。2 、验证目的：通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺的评估。示例—旋转式压片机验证3 、设备验证（1）予确认：对照设备说明书，考查该设备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修及清洗等要求。予确认的主要考虑因素：设备性能如速度、装量范围等；符合GMP 要求的材质；便于清洗的结构；设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；合格的供应商。示例—旋转式压片机验证（1）予确认：设备验证的确认内容：装配质量、整机装配情况、产品包装、包装箱及箱内物品。（2）安装确认：包括计量和性能参数的确认，确定该设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。示例—旋转式压片机验证安装确认的主要考虑因素：设备的规程是否符合设计要求；设计上计量仪表的准确性和精确度；设备安装的地点；设备与提供的工程服务系统是否匹配。安装确认的内容：机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况。示例—旋转式压片机验证(3) 运行确认:在完成设备安装确认后, 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验,来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。运行确认的主要考虑因素：标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的稳定性。示例—旋转式压片机验证运行确认的主要内容：性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的95% ；轴承在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。示例—旋转式压片机验证（4）性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。性能确认的主要考虑因素：进一步确认运行确认过程中考虑的因素；对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等；对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀度等。示例—旋转式压片机验证性能确认的主要内容：片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情况；保养情况。示例—小容量注射剂的设备验证注射剂是注解注入人体的一种制剂，对质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要求外，还必须符合如下要求：1 、无菌；2 、无热原；3 、澄明度；4 、安全性；5 、渗透性；6、pH 值；7 、稳定性。示例—小容量注射剂的设备验证小容量注射剂设备验证：对于新设备要从订购到正式使用与其他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、运行确认和性能确认四个阶段。对于原有设备的再验证或经过检修更换部件后的仅需运行确认和性能确认，其重点是性能确认。示例—小容量注射剂的设备验证小容量注射剂常用的主要设备有：洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。在进行生产工艺验证前，必须首先进行设备验证，以保证生产正常进行，从而保证产品的质量。示例—小容量注射剂的设备验证1 、洗瓶系统验证的主要内容：（1）洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射用水的澄明度的要求；（2）压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合100 级洁净级别的要求；（3）干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热穿透试验是否达到生产要求；（4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求。示例—小容量注射剂的设备验证2 、过滤器验证的主要内容：（1）滤棒孔径大小及滤速；（2）垂熔玻璃滤器孔径大小；（3）微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持试验）及微生物挑战试验（生物指示剂试验）。示例—小容量注射剂的设备验证3 、灌封机系统验证的主要内容：（1）灌封机药液灌装量差异是否符合要求？灌装速度应符合生产要求，且无溅壁现象；（2）惰性气体纯度在99.9% 以上；（3）安瓿空间充惰性气体后，残氧量应达到设计要求。示例—小容量注射剂的设备验证4 、灭菌设备验证的主要内容：（1）予确认：装量多少、灭菌过程中腔室不同位置的升温情况、温度记录系统的灵敏度和可靠性。示例—小容量注射剂的设备验证4 、灭菌设备验证的主要内容：（2）安装确认：安装条件是否符合生产厂商的要求；环境是否符合GMP 的要求；电源、真空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹配；各种附件和备品的规格型号是否核对登记并符合使用要求；计量仪表是否经过校验（测温元件及记录仪必须校验）；非关键仪表是否有适当说明；使用说明和维修说明书是否按规定归档。示例—小容量注射剂的设备验证4 、灭菌设备验证的主要内容：（3）运行确认：按操作规程操作时运行正常；真空系统、压缩空气系统是否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通道管路、排气管应畅通去阻；灭菌柜运行所需的各种操作规程已制定或已有草案。示例—