2009-03-04 2009-03-04 我国GMP 修订概况基本要求字数：~3.2 万14 章，316 条，其中第14 章术语：44 条欧盟基本要求-2008 ：~2 万字( 不含原料药) WHO 通则-2007 ：~2.5 万字WHO 1992 ：3.6 万字( 包括通则、无菌药品和原料药) 我国GMP-98 修订：基本要求~0.8 万字修订使我国的GMP 标准，从半封闭的状态，迈向世界，具有里程碑的意义无菌药品修订重点无菌药品附录篇幅：约1 万多字，与WHO 、欧盟相近使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了“吹- 灌- 封及隔离操作技术”二章培养基模拟试验取国际统一的标准冻干半压塞：B+A ；轧盖：C+A ，静态A 级送风强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药创造条件ISPE 对欧美标准的对比表标准修订带来的挑战洁净区级别划分静态- 动态的变更，送风量加大A 区风速：国际上已统一为0.45 米/ 秒±20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B ；洁净区功能的调整冻干半压塞瓶传输(B+A) ；轧盖(C+A ，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉无菌药品生产的监控要求对C 、D 级，按质量风险管理监测受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP…GMP“新”老标准比较HVAC- 洁净区控制GMP-98 换气次数：√自净时间：压差：对外10 ；区间5 帕洁净度/ 级别：√微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP 新版换气次数：√自净时间：10-15 分钟压差：10-15 Pa 洁净度/ 级别：A/B/C/D 微生物浮游菌: √沉降菌: √表面微生物: √层流的保护作用设高效过滤器的面积为1 米2 ，从送风口到被保护面的距离为2.5 米，按送风速度0.45 米/ 秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45 米/ 秒×3600 秒×1 米2=1620 米3 1620m3÷(1m2×2.5m)=648 次/ 时B 级：一般40-60 次/ 小时（ISPE ），应根据生产实际情况调节LVP 层流故障，影响无菌保证！Recovery Period versus Air Change Rates HVAC 总体布置- 二楼J3- 浓稀配区- 二楼J1- 制袋灌装灭菌- 传输J2- 无菌分装区起泡点试验示意图新版标准及锐业的HVAC 系统邓海根2010-03-28 BJ 功能示意/ 理解要求GMP 基本要求无菌药品新版规范基本等效于WHO GMP “基本要求”系统强化了GMP 管理软件＋其它附录1 、欧美空气洁净度稍有差异。2 、美国：微粒只有“动态”，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。3 、尽管在ISPE 指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（Controlled Not Classified ）的术语，美国没有与欧盟相同的D 级。如空气比较干净，不定级的控制区（CNC ）不用高效过滤器在静态可达到ISO 8 的要求。有关空气过滤器的详细信息，见本指南第3 章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D 级。4 、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料药中间体的生产厂房，在相关的ISPE 中有详细的阐述。－不规定﹤100 ﹤10 ﹤1 微生物最多允许数/m3 ** ISPE 不规定ISO 8 十万级ISO 7 1 万级ISO 5 100 级0.5μm 微粒最大允许数/m3 动态CGMP-2004 －﹤200 ﹤100 ﹤10 ﹤1 微生物最多允许数/m3 －Not defined 29,000 2,900 20(ISO4.8) 5μm －Not defined 3520,000 3520 3520 0.5μm 微粒最大允许数/m3 动态－29,000 2,900 29 20(ISO4.8) 5μm －3,520,000 352,000 3520 3520 0.5μm 微粒最大允许数/m3 静态不规定D C B A 级别规定欧盟附录-1 2009-03 PIC/S 2007 CNC CNC+ 局部监测* 8 7 5 环境级别ISPE 无菌指南级别标准说明文献法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段欧美级别大体一致，有一些区别，D 区与我国非无菌药品有差异略有增大10pa ，空气损耗1.4 次/ hr 5pa ，空气损耗约0.8 次/ hr 压差略有增大~15 次/hr 原30 万级：~12 次/hr D 基本相当一般C 区：~25 次/hr 一般配液区：25 次/hr C 基本相当C+A 区灌装间：~100 次/hr C+A 灌装间：~ 100 次/hr C+A ＞150% B+A 级：A 风速0.45 米/ 秒，换气次数约为650 次/hr ；背景B 约25 次/hr ，有A 级层流同时运行时，灌装间综合后~150 次/ hr ；B 区设置也有超过40 次/hr 的C+A ：A 风速0.25 米/ 秒，换气次数约400 次/ hr ；万级：一般按25 次/ hr ，综合后约100 次/ hr 左右无菌操作180% A 风速：0.45±20% 米/ 秒A 风速：~0.25 米/ 秒A 增至% 新版风速、换气次数98 版风速、换气次数区域冻干半压塞瓶的传输( B+A) ；小瓶轧盖: C+A ；欧盟允许C+A ，最低D+A 1 米2.5 米工作面0.45 米/ 秒经验公式Crrest = (Cr 动-Cs)-Nt +Cs 式中：Crrest= 室内最终浓度Crop= 室内初始浓度Cs= 送风浓度N= 换气次数/ 时；t= 小时0 10 10 10 10 10 10 2 3 10 4 5 6 7 Cr 粒子浓度9 分21 分40 次30 次20 次10 次10 20 30 40 50 60 时间( 分) 100 级1 万级10 万级一般说来，自净时间比换气次数更重要些防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调节阀送风机新风送风管表冷器＋加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A 级区B 区= 无菌控制C= 万级区回风10 万级区H H C C C C A 级区D 区：清洗区欧盟、WHO 级区示意J2 ：~1.7 万米3/ 时新风：20% J1 ：~4 万米3/ 时新风：20% J3 ：~1.8 万米3/ 时新风：30% J3-HVAC 称量、浓配稀配制袋- 灌装- 灭菌无菌传输- 分装HVAC 二楼为J3 ，包括送排风及循环风机J1+J2 HVAC 底楼：J1+J2 新风中效排风机中效压缩1.75 万米3/ 时除尘机组臭氧发生初效表冷- 加热加湿, 中效活性炭称量十万级洗衣十万级暂存洁具十万级走廊十万级浓配万级稀配万级走廊清洗间中控器具存放风速：0.45±20% 温度：23±2 湿度：＜45-60% 相对负压＞5pa ；对外＞30pa 风速：0.45±20% 湿度：45~60% ；30pa 回风高效万级洗清灭菌十万级更衣缓冲暂存、洁具、工器具制袋灌装灭菌后传输万级走廊静压箱静压箱温度：23±2℃湿度：45~60% 新风中效送风中效中效排风机中效臭氧压缩排风机组臭氧发生器3.9 万米3/ 时2 个自循环风机组初效表冷- 加热加湿, 中效初效表冷- 加热加湿、中效臭氧排风机组排风排风机组百级循环百级循环回风送风回风送风送风回风回风高效高效高效新风臭氧送风送风中效高效中效送风中效洗衣洗清灭菌更衣缓冲10 万级暂存、洁具无菌分装无菌传输万级走廊静压箱静压箱1.7 万m3/ 时风速：0.45±20% 湿度＜40% 相对负压＞5pa ；对外＞30pa 温度：23±2℃湿度：40~65% 风速：0.45±20% 湿度：45`60% ；30pa 压缩亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜0.2 μ参考压力> 0.31 MPa 0.45 μ参考压力> 0.23 MPa 压缩空气或氮气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀门疏水性滤器- 起泡点60％( v/v) 异丙醇水溶液；60 -70 ％( v/v) 乙醇水溶液；2009-03-04 ，许钟麟工作室，医药设备工程年会无菌万级1.7 万风量；回风量20% ，无菌生产有主送风管，另用二个自循环风机净化。分装间设小机组，用中高效排风；无菌传输因粉尘土少，只用中效过滤。各功能间均利用回风，节能。总体压差的设置，万级对10 万级压差约在10Pa ，对参观走廊的压差约为20Pa 。为保证分装间可能的头孢粉不外逸，分装间基本保持微弱的负压（~5pa ）。浓配操作间的换气次数约为20 次/ 小时，稀配间约为30 次/ 小时。相对湿度一般控制在45-65% ，温度23±2℃3.9 万立方米，20% 新新风。要求检查一下墙回风。1.75 万立方米，29% 新新风。现数据对不起来，HVAC 图需另行安排画峻工图。回风进入初效过滤器后，当因故停机时，污染的风险减小。现还有一种方法，是在初效的进风管上安装一个电动联销阀，当风机停止时，阀门自动关闭，密封性很好（比原来的上回阀好得多），此条件下，回风管也可接至初效过滤器前。A 区有二种做法，一是让A 区层高低于吊顶，二是设备自己带，因此就在万级区内，如面积比较大，一般取第一种方法。有人提出异议，一是值班风机是否设表冷器，二是风进不了厂房，只进机组。图中的设计基本为单机结构，如为整个吊顶，一般采用HVAC 机组，如Pharmacia,1-2 个，有冷盘管，可能取循环式，也可能设直排风，因房间肯定要新风补充。GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范www.book118.com 医药洁净室（区）内的新鲜空气量，应取下列最大值：1 补偿室内排风量和保持室内正压所需的新鲜空气量。2 室内每人新鲜空气量应不小于40m3/h. WHO GMP-2002 ：不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15 帕斯卡（指导值）；不设定温度及湿度要求。规范-98 ：第十六条洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚连接部位均应密封。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5 帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置。第十七条洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26 C ，相对湿度控制在45-65 ％。新修订版：压差10-15pa ，CD 质量风险管理。建议：滴眼剂国外作无菌药品处理，中国药典同，灯检光的强度问题？最高4000 lux ，伤眼，一般在2500-3000 即可。WHO GMP 1992 ，包括基本要求、无菌药品和原料药，篇幅约3.6 万字，与1992 年WHO 比，是想说明我们的标准起点比较低。98 合计1.6 万字，其中通则：7600 字；无菌药品附录：800 字本文系ISPE HVAC 指南-2009 第11 页的材料。* Controlled Not Classified=CNC= 无法定级别的控制区**见ISPE Biopharm or Sterile Baseline Guide. 我们许多轮渡企业是不要改造的，当然要看实际的风险情况。总体，我们要避免无效投资。欧盟的要求：B+A 包括传输与轧盖，但后来有灵活性，轧盖与半压胶是分别对待的，欧盟按风险管理，如生物制制品量大，达50ml ，其轧盖为B+A ，其它情况，最低可在D+A 。绿色为不可灭菌产品，黄颜色为可最终灭菌产品。ISPE 材料中：D= 换气次数6-20 ；C=20~40 ；B=40~60 ；A ：风速是概念设计的参考。* Introduction to Drug CGMP *  FDA CGMP China Training ProgramDecember 5-7, 2005Ying Jie Convention CenterBeijing University Beijing CGMP in the USA Nicholas Buhay Deputy Director Division of Manufacturing & Product Quality Office of Compliance, CDER, FDA An Outline Legal bases for CGMP CGMP legal principles