疼痛信号在脊髓中的传递脊髓水平的调制SP对痛觉的调制吉林大学白求恩第二医院SP对痛觉信息的传递可能起双重作用：1. 作为伤害信息传入纤维的神经递质，在脊髓背角、三叉神经脊束核等部位对痛觉传递的第一级突触起促进或易化作用。2. 在脑内则发挥镇痛作用，对痛觉感受进行调制，降低对痛觉的敏感度。  吉林大学白求恩第二医院头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠中枢阿片肽和P 物质的影响吉林大学白求恩第二医院全蝎治疗各种风湿痹痛、三叉神经痛、头痛、癌肿疼痛均有较好的疗效。国内对全蝎的镇痛作用研究始于八十年代，研究发现蝎毒对各类疼痛都有很强的镇痛作用，并且认为全蝎的毒性成分可能是全蝎镇痛作用的有效成分。李宁等向大鼠中脑导水管周围灰质内微量注射蝎毒和吗啡，观察比较两者中枢镇痛效果，结果表明蝎毒有很强的中枢镇痛作用，强于吗啡4倍以上。“头痛宁胶囊”药物组分，全蝎中蝎毒多肽为小分子形式，活性强，可刺激血脑屏障开放，进入中枢而对各种头痛起治疗作用。但对于该药是否作用于中枢内源性痛觉调制系统以及对内源性镇痛物质有何影响还不明确，有待于深入研究。立题依据吉林大学白求恩第二医院本研究通过观察全蝎以及头痛宁胶囊对偏头痛大鼠内源性痛觉调制系统的核心结构——中脑导水管周围灰质中P物质及内源性阿片肽的影响，研究全蝎以及“头痛宁”胶囊治疗偏头痛的中枢作用，初步探讨全蝎及头痛宁胶囊对内源性痛觉调制系统的影响。立题依据Wistar大鼠30只对照组偏头痛组偏头痛大鼠模型提取总RNA 光学显微镜中脑导水管周围灰质区SP、亮氨酸脑啡肽和β-内啡肽的分布及表达观察行为学变化中脑免疫组织化学染色“头痛宁”治疗组“全蝎”治疗组“头痛宁”对照组“全蝎”对照组SP片段脑啡肽原片段重组质粒标准品荧光定量标准曲线SP mRNA 绝对定量脑啡肽原mRNA 绝对定量脑组织提取总RNA SP、脑啡肽原片段技术路线吉林大学白求恩第二医院动物分组选用成年健康Wistar大鼠30只，体重210±10g，分6组,每组5只：A组：对照组B组：偏头痛组C组：头痛宁胶囊对照组E组：全蝎对照组D组：头痛宁胶囊治疗组F组：全蝎治疗组实验方法头痛宁胶囊3.75g/Kg·d灌胃给药7天全蝎粉0.26g/Kg·d 灌胃给药连续给药7天免疫组化Wistar大鼠30只对照组偏头痛组“头痛宁”治疗组“全蝎”治疗组“头痛宁”对照组“全蝎”对照组皮下注射生理盐水2mL/kg 皮下注射硝酸甘油10mg/kg 造模成功的指标：频繁挠头、爬笼、咬尾、往返运动荧光定量PCR 吉林大学白求恩第二医院60min-90min 行为学评价：挠头、爬笼、咬尾、往返运动的次数总和（每个症状出现1次计1分）中脑β－内啡肽，SP ，MNK 检测2h 吉林大学白求恩第二医院结果1 ：各组大鼠行为学评价头痛宁治疗组和全蝎治疗组大鼠行为评分明显低于偏头痛组，头痛宁治疗组大鼠行为学评分较全蝎治疗组评分更低。吉林大学白求恩第二医院结果2. 全蝎对实验大鼠中脑脑啡肽原mRNA 表达全蝎可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达。吉林大学白求恩第二医院结果3. 全蝎对实验大鼠中脑P物质mRNA表达偏头痛大鼠中脑P物质mRNA表达减少；全蝎给药组大鼠中脑P物质mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差异吉林大学白求恩第二医院结果3. 全蝎对实验大鼠PAG 区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响对照组偏头痛组全蝎对照组全蝎治疗组各组吉林大学白求恩第二医院结果3. 全蝎对实验大鼠PAG 区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响各组之间无显著差异吉林大学白求恩第二医院结果4. 全蝎对实验大鼠PAG 区β-内啡肽阳性细胞数的影响对照组偏头痛组全蝎对照组全蝎治疗组吉林大学白求恩第二医院结果4. 全蝎对实验大鼠PAG 区β-内啡肽阳性细胞数的影响全蝎治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多吉林大学白求恩第二医院结果5. 头痛宁胶囊对实验大鼠中脑脑啡肽原基因表达的影响头痛宁胶囊可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达吉林大学白求恩第二医院结果6. 头痛宁胶囊对实验大鼠中脑P物质mRNA表达的影响偏头痛大鼠中脑P物质mRNA表达减少；头痛宁给药组大鼠中脑P物质mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差异吉林大学白求恩第二医院结果7. 头痛宁胶囊对实验大鼠PAG 区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响对照组偏头痛组头痛宁胶囊对照组头痛宁胶囊治疗组吉林大学白求恩第二医院结果7. 头痛宁胶囊对实验大鼠PAG 区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞明显增多吉林大学白求恩第二医院结果8. 头痛宁胶囊对实验大鼠PAG 区β-内啡肽阳性细胞数的影响对照组偏头痛组头痛宁对照组头痛宁治疗组各组吉林大学白求恩第二医院结果8. 头痛宁胶囊对实验大鼠PAG 区β-内啡肽阳性细胞数的影响头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多吉林大学白求恩第二医院结果全蝎头痛宁胶囊脑啡肽原mRNA表达↑↑亮氨酸脑啡肽阳性细胞- ↑β-内啡肽阳性细胞↑↑P物质mRNA表达- - P物质阳性细胞- - 吉林大学白求恩第二医院结论脑啡肽原是脑啡肽的前体基因，脑啡肽包括：甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、甲七肽和甲八肽等。1. 全蝎可以增加偏头痛大鼠中脑脑啡肽原基因的表达，而亮氨酸脑啡肽并无变化，考虑全蝎可能促进其他脑啡肽的表达。2. 头痛宁胶囊使脑啡肽原基因表达增加，同时发现亮氨酸脑啡肽阳性细胞增加，考虑头痛宁胶囊通过促进亮氨酸脑啡肽表达增加而发挥治疗头痛的作用，同时头痛宁胶囊还可能促进其他脑啡肽的表达参与止痛作用。吉林大学白求恩第二医院结论全蝎及头痛宁胶囊均可促进中脑PAG区β-内啡肽的表达，从而发挥止痛作用。P物质属速激肽家族，在脑内发挥镇痛作用，而全蝎及头痛宁胶囊均对P物质基因及蛋白的表达无影响，考虑全蝎和头痛宁胶囊止痛作用不是通过影响P物质的变化来实现的。全蝎和头痛宁胶囊通过影响脑内阿片肽的表达，发挥治疗头痛的作用；头痛宁胶囊较全蝎对阿片肽表达的影响更为广泛，可能发挥更为有效的治疗作用。吉林大学白求恩第二医院小结1.全蝎和头痛宁胶囊均能减轻偏头痛大鼠的头痛症状，头痛胶囊作用更为明显。2.头痛宁胶囊通过促进亮氨酸脑啡肽表达增加而发挥治疗头痛的作用，同时头痛宁胶囊还可能促进其他脑啡肽的表达参与止痛作用。3.全蝎及头痛宁胶囊均可促进中脑PAG区β-内啡肽的表达，从而发挥止痛作用。4.全蝎和头痛宁胶囊通过影响脑内阿片肽的表达，发挥治疗头痛的作用；头痛宁胶囊较全蝎对阿片肽表达的影响更为广泛，因此头痛宁胶囊对偏头痛大鼠头痛症状的改善较全蝎更为明显。* * *   P 物质、阿片肽在痛觉调制中的作用及药物对其影响吉林大学第二医院于挺敏吉林大学白求恩第二医院痛觉传递和调制的相关解剖结构吉林大学白求恩第二医院痛觉的传导径路吉林大学白求恩第二医院痛觉传导通路吉林大学白求恩第二医院疼痛的外周径路伤害性刺激局部组织损伤直接溢出致痛物质释放溢出酶合成与白细胞游走带入伤害性感受器自身释放感受器活动痛传入纤维传入吉林大学白求恩第二医院背根神经节DRG 脊髓背角脊髓背角神经元1. 投射神经元非伤害性神经元特异伤害性感受神经元非特异伤害性感受神经元2. 中间神经元兴奋性中间神经元抑制性中间神经元吉林大学白求恩第二医院疼痛信号由脊髓传递入脑吉林大学白求恩第二医院疼痛信号进入脊髓以后，迅速传入脑内。丘脑作为感觉传递通路中的重要环节，在痛觉传递中起关键作用。大脑皮质作为神经系统最高中枢，也起重要的作用。痛觉调制的相关结构吉林大学白求恩第二医院脊髓水平的调制富有生命力的“闸门控制学说”：在脊髓背角内存在一个类似闸门的神经机制，控制着从外周向中枢神经系统发放的神经冲动的强度，其解剖基础是脊髓后角各类神经元的相互作用。吉林大学白求恩第二医院SG T 闸门控制系统作用系统中枢控制系统粗纤维细纤维吉林大学白求恩第二医院内源性痛觉调制系统微量注射吗啡PAG 电刺激下行抑制系统激活神经降压肽延髓中缝核神经元激活脑干中缝旁网状核团脊髓背外侧索脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ镇痛吉林大学白求恩第二医院1. 丘脑：丘脑接受来自脊髓、脑干的纤维投射，经过丘脑的中继投射到大脑皮质。2. 边缘系统：在疼痛时常伴有强烈的情绪变化，这与边缘系统的功能有关。3 基底神经节：尾状核是基底神经节中最大的核团，有资料显示，刺激尾状核头能能产生镇痛作用。4. 大脑皮质：大脑皮质的功能在于痛觉的分辨而不是痛觉的感受。间脑和端脑的调制内源性阿片肽在痛觉调制中的作用吉林大学白求恩第二医院内源性阿片肽的成员吉林大学白求恩第二医院内源性阿片肽：脑啡肽系统：甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、甲七肽和甲八肽；内啡肽系统：β-END（31肽）、β-END（1~27肽）、β-END（1~26肽）、β-END（1~17肽）等；强啡肽系统：强啡肽A、强啡肽B及α-新内啡肽等。称为经典阿片肽，分别来源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、强啡肽原。内吗啡肽和孤啡肽。阿片受体；μ受体、δ受体、κ受体内源性阿片肽的作用吉林大学白求恩第二医院在各种神经肽中，阿片肽是与疼痛及镇痛关系最直接、最密切的一类神经肽。尽管发现不少神经肽都参与疼痛传递及调制，但它们的作用大多数与阿片肽有着直接或间接的联系。内源性阿片肽的主要作用部位吉林大学白求恩第二医院 脑啡肽：在脑内和脊髓均有镇痛作用，但其脑内含量远大于脊髓，因此以脑内作用为主。内啡肽：β-END能神经元集中在下丘脑弓状纤维，它的投射纤维主要为PAG和中缝背核。因此β-END 发挥作用的主要部位在脑内。强啡肽：在脊髓发挥显著的镇痛作用，而在脑内作用复杂。吉林大学白求恩第二医院在脑内阿片肽或阿片受体激动剂对神经元的作用，一般认为其直接作用是抑制神经元的痛放电，对许多脑区中能被疼痛信息激活的神经元的自发放电和痛放电都有抑制作用，这种抑制作用都可被纳洛酮翻转, 说明作用是通过阿片受体实现的。在脊髓，阿片肽不仅能对抗谷氨酸诱发的背角神经元的兴奋性突触后电位，而且抑制初级传入神经元的痛放电。阿片肽镇痛作用的机制吉林大学白求恩第二医院阿片肽镇痛作用的分子机制（一）刺激机体释放EOP 痛觉相关神经细胞膜阿片受体结合（N 端）受体C 端与G 蛋白结合痛觉相关神经元被激活细胞Na + 内流、膜去极化Ca2+ 通道开放、Ca2+ 流