* 新药的发现北京大学药学院新药的发现北京大学药学院李长龄新药的发现北京大学药学院药物——预防、治疗、诊断疾病的各种物质药物的起源——“神农尝百草，一日而遇七十毒”古代药物：植物、动物、矿物→生药→汤剂、酒剂、散剂、膏剂→酊剂、醑剂、浸膏18 世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。19 世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。一、新药及其分类新药的发现北京大学药学院20 世纪40-60 年代是新药研究的黄金时代。40 年代：青霉素、链霉素、磺胺50 年代：利血平，奋乃静60 年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮60 年代后期：β- 受体阻滞剂70 年代以末：新药开发速度减慢(一）新药研究概况新药的发现北京大学药学院世界新药研发（上市）速度：60 年代844 个70 年代665 个80 年代518 个90 年代约400 个世界新药研发（上市）速度：新药的发现北京大学药学院世界新药类别分布抗感染药20.78% 心血管药18.83% 抗肿瘤药13.96% 神经精神药10.39%  世界新药类别分布新药的发现北京大学药学院50 余年来，研发原料药物2000 种，制剂约5000 种新药类别分布：抗感染药23.63%  心血管药11.91%  解热镇痛药10.79%  国内新药研究新药的发现北京大学药学院1985 卫生部制定发布“新药审批办法”1999 国家药监局（SDA ）分布重新修订“新药审批办法”2002  SDA“药品注册管理办法”（试行）科学、规范的新药研究新药的发现北京大学药学院1999 ：新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理. 2002 ：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的，按照新药管理。（二）新药分类新药的发现北京大学药学院1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。2 、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3 、中药材的代用品。4 、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5 、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。中药、天然药物注册分类新药的发现北京大学药学院6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7 、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8 、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9 、改变国内已上市销售药品剂型的制剂10 、改变国内已上市销售药品工艺的制剂11 、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。中药、天然药物注册分类新药的发现北京大学药学院1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。（5）新的复方制剂；2 、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。化学药品注册分类新药的发现北京大学药学院3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4 、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5 、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 、已有国家药品标准的原料药或者制剂。化学药品注册分类新药的发现北京大学药学院二、新药药价一般程序Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期新药的发现北京大学药学院1、定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标，有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究。2 、一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选。3 、药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（图1-1 ，1-2 ）三、发现新药的途径图1-1  主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构图1-2 主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构新药的发现北京大学药学院三、发现新药的途径4、新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要。5 、偶然发现新药的发现北京大学药学院1、受试样品2 、实验动物3 、实验方法：体外实验：分子水平细胞水平组织、器官水平整体动物实验四、与治疗作用有关的主要药效学研究新药的发现北京大学药学院4、实验分组：空白（模型）对照阳性药对照样品低剂量中剂量高剂量5 、给药方式6 、生物统计处理四、与治疗作用有关的主要药效学研究新药的发现北京大学药学院目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。WHO ：“新药评价的指导原则”指出：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。五、一般药理学研究新药的发现北京大学药学院1、精神神经系统2 、心血管系统3 、呼吸系统4 、其它一般药理研究的主要观察指标新药的发现北京大学药学院临床前毒理学研究：全身用药的毒理学研究局部用药的毒理学研究特殊毒理学研究药物依赖性研究六、毒理学研究新药的发现北京大学药学院目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择给药途径、体积观察指标结果：LD50 或最大给药量急性毒性试验新药的发现北京大学药学院目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。动物：样品：方法：试验分组：动物数：给药方法：检测指标：一般观察、血液学、血液生化	 系统尸解、组织病理学、其它恢复性观察资料整理大鼠长期毒性试验新药的发现北京大学药学院目的：样品：动物：方法：试验分组：对照组	 低剂量	 中剂量	 高剂量	 动物数：4-6 只/组 给药方法：检测指标：一般观察、心电图、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、其它恢复性观察资料整理犬长期毒性试验新药的发现北京大学药学院目的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。试验材料：动物 受试物试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。结果判断：表1、表2 皮肤刺激试验北京大学药学院北京大学药学院新药的发现北京大学药学院目的：通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。试验材料：动物 受试物 阳性致敏物试验方法：试验组 空白对照 阳性物对照 致敏—激发结果判断：皮肤过敏试验北京大学药学院新药的发现北京大学药学院根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验1 、微生物回复突变试验组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌样品（溶媒，阳性药）回变菌落数哺乳动物肝微粒体酸（S9 ）结果判定：（1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有量效关系。（2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。致突变试验48-72h *