新药研究概论Outline of Drug Research 新药研究概论引言Introduction 先导化合物的产生Lead discovery 先导化合物的优化Lead optimization Introduction 新药研发R&D of New Drugs 新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计Molecular Drug Design 概念及内容先导化合物Lead Compound New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE 2 、临床前研究，获得IND （investigational new drug ）西药临床前22 项（新药证书，25 项）中药临床前19 项（新药证书，22 项）新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA （new drug approval ）Phase I: 20 －30 例健康受试者Phase II: 不少于100 例典型患者Phase III: 不少于300 例患者4 、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV: >2000 例新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈Introduction 新药研发R&D of New Drugs 新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计Molecular Drug Design 概念及内容先导化合物Lead Compound Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Molecular drug design 创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行Introduction 新药研发R&D of New Drugs 新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计Molecular Drug Design 概念及内容先导化合物Lead Compound 先导化合物 Lead compound 简称先导物（Lead ），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与hit 相区别Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity ）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity ）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity ）在不同的层次上有不同的含义Lead discovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物青蒿素天然生物活性物质作为先导物喜树碱天然生物活性物质作为先导物紫杉醇天然生物活性物质作为先导物局麻药天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin ，N2 受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin ，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin ，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin ，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物组合化学Combinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening, HTS ）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理聚酮合酶催化合成红霉素组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理岩白菜内酯的生物催化组合库基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离异丙嗪的镇静作用磺胺家族的发展单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandom screening 高通量筛选High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选Virtual screening Virtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico 筛选，成为in silico-in vitro-in vivo 模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like) ，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtual screening 类药性Lipinski 归纳的“类药5规则”(Rule of Five) ，概括了类药的最低标准，即分子量在500 以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10 个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP 值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40% 是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6 和3A4 催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system) 的软件如DEREK ，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert 程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。Lead discovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计Rational drug design 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-based drug design Mechanism-based drug design Structure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建HIV protease Complex of HIV protease and its inhibitor Interactions between enzyme and substrate peptide Peptidomimetic HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitors HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors 由受体结构特点设计活性化合物作用于同一受体的药物活性构象分析 从酶作用发现先导物ACE 抑制剂ACE 的功能将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II 将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活天然ACE 底物及一些肽类天然ACE 抑制剂每克分子ACE 含有一克原子Zn++ Hypothetical active site of carboxypeptidase A Hypothetical binding of inhibitors to ACE 血管紧张素转化酶抑制剂Mechanism-based drug design GABA 转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 反义核苷酸Antisense oligonucleotides 能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA 或信使RNA 结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义核苷酸Antisense oligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础Common building-blocks of nucleic acids 反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12 －25 范围，15 －20 较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA 等）反义核苷酸