AMPP β受体阻滞剂对心率的控制主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标哺乳动物的心率和寿命之间存在线性、逆向的半对数关系心率是全因死亡的独立危险因素Framingham 一项持续36 年的前瞻性研究表明：心率增快可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素CASS 研究：心率加快提高死亡风险HR 增加5 bpm 与心血管事件风险提高6% 相关HR >75 bpm 与心血管事件增加相关心率在心血管疾病中的意义心率是心血管疾病死亡率的独立危险因素单纯控制心率就能改善心血管病患者的预后么？BEAUTIFUL 研究BEAUTIFUL 研究带来的困惑：单纯控制心率为什么不能改善心血管病患者的预后？主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标交感神经过度激活 启动多种心血管疾病的进展心血管疾病链交感神经的过渡激活是心衰发展早期阶段的特征性改变高血压时交感活性增加伴糖尿病（DM2 ）的高血压患者交感神经兴奋性显著升高伴代谢综合征（MS ）的高血压患者交感神经兴奋性显著升高心力衰竭神经激素激活V-HeFT 研究:  血浆去甲肾上腺素水平与病死率的关系Val-HeFT 研究: BNP 和NE 基线四分法全因死亡率亚组分析降低交感神经活性是治疗心血管疾病的基础心率是交感神经活性的指标之一单纯降低心率而不降低交感神经活性是不能改善患者预后的主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标β阻滞剂作用在内分泌轴—降低交感神经活性β阻滞剂在心血管疾病治疗中的作用β受体阻滞剂的抗缺血、抗高血压和抗心衰作用分别在大约45 、40 和30 年前被发现β受体阻滞剂治疗高血压安全有效显著减少冠心病心血管终点事件有效降低心衰患者死亡率β阻滞剂改善高血压机制图MAPHY 研究：美托洛尔降低高血压患者总死亡率阿替洛尔保护高血压合并2 型糖尿病患者研究心率是冠心病患者一个重要的预后因素，是心血管病人危险分层的一个指标1 心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关2 心肌梗死二级预防，提高生存率，改善预后TIBBIS 研究：比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率11% 交感神经激活致心衰的机制受体阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据CIBIS 研究II ：比索洛尔降低心衰患者基础心律，提高一年生存率主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标高选择性β1 受体阻滞剂的优势高选择性β1 受体阻滞——更少副作用比索洛尔是目前选择性最高的β阻滞剂不影响糖代谢（可用于II 型糖尿病合并高血压和冠心病）不影响脂代谢（不增加心血管疾病的风险）不增加气道阻力（合并慢支、肺气肿的患者安全性更高）对外周循环影响最小主要内容心率在心血管疾病中的意义降低交感活性是心血管病治疗的基石β阻滞剂通过降交感活性降心率，从而发挥治疗优势高选择性β阻滞剂的治疗优势β阻滞剂临床获益最大化的治疗方法——心率达标冠心病指南规定β阻滞剂用药方法所有的稳定型冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用β受体阻滞剂；伴陈旧性心梗、心衰或高血压者应优先使用首选β1 受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4 ）开始，逐渐递增，使静息心率降至55 ～60bpm （《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》建议50~60bpm ）β受体阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病——需特别注意的是，若用药后出现有症状的心动过缓（心率低于50bpm ），应减量或暂时停用，而非停药, 否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险心衰指南规定β阻滞剂用药方法清晨静息心率55 ～60 次/ 分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量。不宜低于55 次/ 分，也不按照患者治疗反应来确定剂量β受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应推荐应用高选择性β1 受体阻滞剂如比索洛尔比索洛尔从小剂量（2.5mg/d ）开始，每2 ～4 周剂量加倍。症状改善常在治疗2 ～3 个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药β阻滞剂类药物如何调整到靶剂量? 治疗反应良好的患者也应继续增加剂量，尽量达到靶剂量不能耐受靶剂量时才用小剂量, 但是应该是最大的耐受剂量达到靶剂量后应长期维持, 避免中断治疗继发临床症状恶化即使症状没有改善, 患者可以耐受的条件下，BB 长期治疗也可降低主要临床事件的危险性实践与指南的差距尽管已有指南和大量研究证实了：β受体阻滞剂治疗剂量的个体化调整标准是心率达标，但是临床实践与治疗指南和试验结果之间还存在较大的差距。对心率控制的过度担心对心率控制目标的忽视需要我们作出很大的努力停用β受体阻滞剂的原因—心动过缓发生率小QJM. 2005 Jul;98(7):493-7 目前基础心率和应用β阻滞剂治疗心率达标比率很低F1. Distribution of heart rate in stable CAD patients. 总结Jánosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728 . Von Arnim Th, et al.JACC,1996;28:20-24 b1 受体b2 受体心肌细胞肥厚和死亡，心室重构、扩张和心肌缺血、心律失常a1 受体心脏交感激活肾脏、血管交感激活血管收缩水钠潴留CNS 交感神经系统激活Packer, AHA 2000 34% 累积死亡率( %) 20 15 5 0 10 P=.0062 ( 经调整) 美托洛尔CR/XL (n=1990) 安慰剂(n=2001) US Carvedilol Trials1 无事件生存概率卡维地洛l (n=696) 安慰剂(n=398) 天P<.001 0.0 0 100 200 300 400 65% 1.0 0.8 0.7 0.9 MERIT-HF2 生存率(%) 100 90 80 60 70 0 600 0 400 300 200 100 卡维地洛(n=1156) 安慰剂(n=1133) 500 600 0 400 300 200 100 500 3 5 % P=.00013 COPERNICUS4 0.0 200 400 800 1.0 0.8 0.6 P<.0001 34% 比索洛尔(n=1327) 安慰剂(n=1320) CIBIS-II3 0 600 生存概率1. Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349–1355. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:2001–2007. 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9–13.4. Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:1651–1658. 天天天N=2184 比索洛尔组心率明显低于安慰剂组基础心率和治疗后心率的降低均与生存率显著相关。基础心率每增加1bpm, 死亡危险增加1.5 ％；再住院危险增加1.8 ％。治疗2 月心率每减少1bpm, 死亡危险减低1.2 ％；再住院危险减低1.8 ％。高选择性β1 受体阻滞剂的优势高选择性β1 受体阻滞——更确切疗效运动时比索洛尔持续24 小时平稳降低收缩压和心率显著优于美托洛尔安静时比索洛尔持续24 小时平稳降低收缩压和心率显著优于美洛尔高选择性β1 受体阻滞剂的优势高选择性β1 受体阻滞——更确切疗效无选择性b1 选择性b2 选择性1:35 1:75 1.8:1 普萘洛尔阿替洛尔比索洛尔（康忻）1:20 美托洛尔Heart rate distribution and predictors of increased heart rate among French hypertensive patients with stable coronary artery disease. Data from the LHYCORNE cohort Archives of Cardiovascular Disease (2009) 102, 541—547 Sample:8922 stable CAD * herbert J,Levins JACC Vol. 30, No. 4 October 1997:1104–6 心率在心血管疾病中的意义Influence of Heart Rate on Mortality in a French Population : Role of Age, Benetos A, ect. Hypertension. 1999Jan;33(1):44-52. N= 19386 心率在心血管疾病中的意义Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54. 不同心率( 次/ 分) <65 65-74 75-84 85+ 冠心病心血管事件所有原因60 50 40 30 20 10 0 发生例数(1000 人/2 年) 心率在心血管疾病中的意义Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:967-74. n=24,913 全因死亡0 5 10 15 20 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 累积生存概率入组后时间（年）<62 HR=1 >83 HR=1.32 (CI 1.19–1.47) P<0.0001 77- 82 HR=1.16 ( 99% CI 1.04–1.28) 心血管死亡0 5 10 15 20 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 P<0.0001 入组后时间（年）累积生存概率<62 HR=1 >83 HR=1.31 (CI 1.15–1.48) 77- 82 HR= 1.14 ( 99% CI 1.00–1.29) 心率在心血管疾病中的意义Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34 50 20 10 40 30 0 60 0 3.5 4.0 4.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 不良终点事件发生率(%) 估计的风险率终点事件( 全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中) 风险率随访时的平均心率(bpm) < 50 > 50 to < 55 > 55 to < 60 > 60 to < 65 > 65 to < 70 > 80 to < 85 > 85 to < 90 > 70 to < 75 > 75 to < 80 > 90 to < 95 > 95 to < 100 > 100 INVEST: n=22 576 心率在心血管疾病中的意义伊伐布雷定平均剂量：6.18 mg bid N= 9650 心率(bpm) 50 60 70 80 随访时间( 天) 0 15 30 90 180 360 540 720 安慰剂选择性窦房结If通道阻滞剂69 61 69 64 72 主要复合终点事件的发生率（% ）选择性窦房结If通道阻滞剂安慰剂P = 0.94 危害比= 1.00 (0.91 –1.10) 0 5 10 15 20 25 时间（年）0 0.5 1 1.5 2 主要复合终点：心血管死亡、因急性心肌梗死住院、因心力衰竭新发或恶化而住院Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008. 交感神经过度激活Schlaish MP Hypertension 2004;43:169 肌肉交感兴奋B p < 0.01 MSNA (bursts / 100 心跳) 100 80 60 40 20 0 NT EH B 80 A 800 600 400 200 0 Total body NE spillover (ng/min) NT EH Cardiac NE spillover (ng/min) 60 40 20 0 NT EH 去甲肾上腺素释放增加Ronal NE spillover (ng/min) C