β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识（2009 中国）韩常宝贾宁专家共识β阻滞剂的药理学β阻滞剂在心力衰竭的应用β阻滞剂在高血压的应用β阻滞剂在冠心病的应用β阻滞剂在心律失常的应用β阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用专家共识β阻滞剂的药理学β阻滞剂在心力衰竭的应用β阻滞剂在高血压的应用β阻滞剂在冠心病的应用β阻滞剂在心律失常的应用β阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用β阻滞剂的药理学定义和分类药代动力学的特点药理学及作用机制不良反应禁用或慎用与其他药物的相互作用定义和分类㈠定义人体交感神经活性主要由β1 和β2 受体介导，不同组织和器官内β1 和β2 受体分布不一。由抑制交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应，可解释β阻滞剂的药理作用。β阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。β1 和β2 受体组织分布及其介导的生理作用㈡分类β阻滞剂分为：⑴非选择性：竞争性阻断β1 和β2 受体；⑵β1 选择性：β阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性。脂溶性β阻滞剂（美托洛尔、心得安、噻吗洛尔）可被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏代谢（首剂效应），口服生物利用度低（10-30% ），肝血流下降时易蓄积，且可进入中枢神经系统。水溶性β阻滞剂（阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄，不穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降时，半衰期延长。常用药物的药理学分类1 常用药物的药理学分类2 常用药物的药理学分类3 药代动力学特点药理学及作用机制主要机制：对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1 受体介导的心脏毒性，是此类药物发挥心血管保护作用。1 抗高血压作用：降低心输出量，抑制肾素释放和AngII 的产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前α受体、以及降低中枢缩血管活性等作用有关。2 抗心肌缺血作用：减慢心率、降低心肌收缩力和心脏耗氧量、心率减慢导致舒张期延长增加心肌灌注等。3 阻断肾小球旁细胞β1 受体，抑制肾素-AngII- 醛固酮系统。4 改善心脏功能增加左室射血分数。5 抗心律失常作用：减慢心室率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期。下调交感活性和抗心肌缺血、提高室颤阈值。其他：抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡、抑制血小板聚集、减少对粥样硬化斑块的机械应激、防止斑块破裂等。不良反应1心血管系统：严重的心动过缓和AVB ，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于高交感活性状态如AMI 静脉用药或慢性HF 口服用药。β阻滞剂阻断血管β2 受体，α受体失去β2 受体拮抗从而减少组织血流，可出现肢端发冷、雷诺综合征，伴严重外周血管疾病者病情恶化等，有血管扩张作用的β阻滞剂或选择性β1 阻滞剂则无此作用。2 代谢系统：I型DN 患者使用非选择性β阻滞剂后可掩盖低血糖的症状（如震颤、心动过速），但低血糖的其他症状（如出汗）依然存在。另有报导卡维地洛有减少HF 患者新发DN 的比例。不良反应3呼吸系统：β阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺病（COPD ）。4 中枢神经系统：疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦、压抑等，水溶性药物少见。5 性功能：有些患者可出现或加重性功能障碍。6 撤药综合征：长期服药突然停药和可发生，表现：高血压、心律失常和心绞痛恶化，对HF 患者可增加MI 及猝死的危险。注意停药过程>2 周，每2-3 天剂量减半，停药前最后的剂量至少给4d 。若手术前停用必须至少在48h 前，但毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病）和嗜咯细胞瘤术前不能停药。禁用或慎用的情况下列情况下禁用或慎用β阻滞剂：支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过缓（<60 次/分）或II 度II 型AVB 、HF+ 显著水肿需大剂量利尿剂、血液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等。DN 和下肢间歇性跛行不是绝对禁忌证。与其他药物相互作用铝盐、消胆胺（考来希胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普萘洛尔和美托洛尔的生物利用度。维拉帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药可抑制窦房结和房室传导。专家共识β阻滞剂的药理学β阻滞剂在心力衰竭的应用β阻滞剂在高血压的应用β阻滞剂在冠心病的应用β阻滞剂在心律失常的应用β阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用β阻滞剂在心力衰竭的应用慢性收缩性HF 慢性舒张性HF β阻滞剂在心力衰竭的应用2005 美国成人AHA/ACC 成人心衰的分期：A 期：心衰高危期，尚无器质性心脏（心肌）病或心衰症状，如患者有高血压、心绞痛、代谢综合征、使用心肌毒性药物，可发展为心脏病的高危因素。B 期：已有器质性心脏病变，如左室肥厚、LVEF 下降，但无心衰症状。C 期：器质性心脏病，既往或目前有心衰症状。D 期：需要特殊干预治疗的难治性心衰。心衰分级：NYHA β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性收缩性HF 作用机制循证医学证据临床应用β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性收缩性HF 作用机制：心衰时去甲肾上腺素系统的激活介导心肌重构，心肌重构是HF 发生发展的主要病理生理机制，也是应用β阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础。β阻滞剂具有很强的负性肌力作用，临床试验表明，该药治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF 降低，但小剂量开始时，此作用可不明显，且长期治疗（>3 个月）则均能改善心功能，LVEF 增加；治疗4-12 月，能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，提示有延缓和逆转心肌重构作用。β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性收缩性HF 循证医学证据：迄今为止已有20 个以上的安慰剂对照随机试验，逾2万例慢性HF 患者应用β阻滞剂。心性猝死是HF 的死亡主要原因。MERIT-HF 亚组分析：在NYHA 心功能II 、III 、IV 级患者中猝死分别占HF 死因的64% 、59% 、33% ，而β阻滞剂能显著降低猝死率达41%-44% ，这是其他药物所不能取代的。脂溶性药物，不但作用于心脏使心室率下降，心电活动稳定，而且能作用于中枢，阻断交感神经的作用，增加迷走神经对心脏的作用，减少猝死的发生。β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性收缩性HF 4剂量：⑴目标剂量的确定：治疗应以个体化，一般以清晨静息心率55-60 次/分（不<55 次/分）即为推荐剂量或耐受剂量。⑵起始和维持剂量：①在起始治疗前和整个治疗期间须无明显液体潴留，有明显液体潴留时需大剂量利尿，达到干体重（患者能平卧位）后再开始应用；②从极低剂量开始：美托洛尔缓释片12.5mg1/d ，美托洛尔平片6.25mg 2-3/d, 比索洛尔1.25mg 1/d ，卡维地洛3.125mg 2/d 若能耐受，每隔2-4w 将剂量加倍。起始治疗中β阻滞剂有时可发生液体潴留，需每日测体重，一旦体重增加即加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量，达到患者耐受剂量，临床最大剂量：美托洛尔缓释片200mg/d ，美托洛尔平片150mg/d, 比索洛尔10mg/d ，卡维地洛50mg/d ；⑶与ACEI 合用：①患者在应用β受体阻滞剂前，ACEI 不需调至最大剂量，在应用低、中等剂量时即可加服；②二者的应用顺序并不重要，关键是尽早联合应用。β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性收缩性HF 5不良反应：⑴低血压：若出现先停用硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂，必要时ACEI 减量，但一般不减利尿剂剂量，若低血压+低灌注，应将β阻滞剂减量或停用。⑵液体潴留。⑶心动过缓和AVB 。6HF 加重时的处理：首先须鉴别是否与应用β阻滞剂有关，如有关在轻、中度HF 加重时，可加大利尿剂和ACEI 的剂量；若HF 恶化较重，可酌情减量或停用，待病情稳定后，再继续使用，否则将增加死亡率。应尽量避免突然停药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时伍用正性肌力药（磷酸二酯酶抑制剂更合适）。β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性舒张性HF 舒张性HF 临床上多见于老年女性，常合并高血压+左室肥厚（约80% ）、DN 、房颤、CHD 。循证医学证据临床应用β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性舒张性HF 循证医学证据：目前尚无评估β阻滞剂对舒张性HF 治疗效果的大型临床试验，仅有少数小样本研究，且多未能得出肯定性的结论。目前系经验性，主要依据：β阻滞剂具有减慢心率和改善心肌缺血的有益作用，可降低HF 患者心性猝死和改善预后，对于可导致舒张性的HF 的基础疾病系高血压、冠心病、肥厚型心肌病等均可作为一线用药。β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性舒张性HF 临床应用：1 适应证：舒张性HF ，尤其适用于高血压和左室肥厚、MI 及有持续性或永久性房颤需要控制心室率的患者（I类推荐，证据水平C）。应控制舒张性HF 的血压至<130/85mmHg 的目标水平；在血压得到控制的患者中使用β阻滞剂可能对减轻HF 症状有效（II 类推荐，证据水平C）。合并持续性或永久性房颤的患者可有效控制心室率（I 类推荐，证据水平B）β阻滞剂在心力衰竭的应用------ 慢性舒张性HF 2应用方法：⑴快速达标：适于合并房颤+快的心室率的患者，对于LVEF>40% 的舒张性HF 患者，β阻滞剂应用的主要目的是减慢心室率、延长舒张期心室充盈时间和改善运动时血液动力学效应。适宜剂量：静息时心室率60-80 次/分，运动时90-110 次/分。⑵及早用药和长期用药。⑶老年患者对β阻滞剂耐受性和疗效良好。Β阻滞剂在HF 应用要点（1）所有慢性收缩性HF 、NYHA II-III 级或I级伴LVEF<40% 的患者均需终身应用。有液体潴留时必须先应用利尿剂，待液体潴留清除，处于干体重时方可应用。此时可先用ACEI 、β阻滞剂，重要的是二者早期联合应用。推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔、卡维地洛。剂量从小剂量开始，美托洛尔缓释片12.5mg1/d ，美托洛尔平片6.25mg 2-3/d, 比索洛尔1.25mg 1/d ，卡维地洛3.125mg 2/d ，每2-4 周剂量加倍。Β阻滞剂在HF 应用要点（2）对服用药物的监测指标是清晨静息心率55-60 次/分β阻滞剂可用于舒张性HF ，尤其是伴有高血压和左室肥厚、MI 、快速房颤而需要控制心室率者。注意事项：⑴有支气管痉挛性疾病、心动过缓、II 度以上AVB 属禁忌证。⑵有明显液体潴留，需大剂量利尿者，暂时不能应用。⑶应用中需密切观察有无低血压、液体潴留或HF 恶化、心动过缓或AVB 等。专家共识β阻滞剂