* * 阿维A及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病研究所孙建方历史一、20 世纪40 年代的研究认为维生素A是维持人体某些生理功能不可缺少的生命元素，并开始用来治疗某些角化性皮肤病，例如维生素A缺乏症、毛发红糠疹、毛发苔藓等。虽然有一定疗效，但所用剂量超出正常生理需求量（3000~5000U/d ）的20~60 倍，引起了维生素A 过多的副反应，这也促使了对维生素A类药物的研制，并希望找到有更大疗效且安全性高的药物。至1968 年Roche 实验室对维生素A的化学结构进行了改造，产生了1500 余种的新产品，于1970 年对多种维生素A 的衍生物进行了临床研究，开发出了多种维A酸类药物用于临床，改变了皮肤科的临床治疗现状。也是皮肤科治疗上的一次革命。二、维甲酸分类目前可将维甲酸分为三代：第一代：1. 全反式维甲酸（All-trans-retinioid Acid,tretinoin ）2.13- 顺维甲酸(Isotretinon,Accutane)  第二代：1. 阿维A酯（Etretinate,Tigason ）2. 阿维A(Etretin,Neotigason,Acitretin) 第三代：1. 芳香维甲酸已酯（Arotinoid ethyl ester ）2. 阿达帕林（Adapelene ）3. 他扎罗汀（Tazarotene ）4.Arotinoid  Ro-15-0778 三、维甲酸的治疗指数治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50% 乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。表1 几种维甲酸药物的治疗指数比较维甲酸高VitA 症（mg/kg ）抗乳头瘤作用（mg /kg ）治疗指数全反式维甲酸80  400  80/400=0.2 13- 顺维甲酸400 800 400/800=0.5 阿维A酯50  25 50/25=2.0 阿维A 100 50 100/50=2.0 莫维A胺100 50 100/50=2.0 芳香维甲酸已酯0.1  0.05 0.1/0.05=2.0 可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维甲酸高出10 倍。四、维甲酸的作用机理1、影响细胞的增殖和分化：调节表皮角质形成细胞的终末分化，使其平均体积减少，降低角质层的粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加，同时可抑制角质形成细胞的增殖。2、免疫调节作用：对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助抗体产生，增强同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，并能抑制淋巴细胞增殖。3、抑制皮脂腺分泌：可使皮脂腺的基底细胞成熟过程延长，皮脂腺细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞的比例下降，导致皮脂合成减少。4、抗炎作用：可使中性粒细胞游走受到抑制，能损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。并能抑制皮肤中胶原酶及明胶酶的产生。5、抗增生及抗肿瘤作用：抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少聚胺的产生，使其具有抗增生的作用，增加细胞的修复能力，影响某些化学致癌物及X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也具有抗癌作用。6、抗黑素作用：可抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。五、阿维A的药代动力学特点口服阿维A 50mg ，其达峰浓度300~400μg/ml ，达峰时间3~4 小时。平均生物利用度72% （36~95% ），随食物同服，可明显增加其生物利用度。与血浆蛋白的结合率达98% 以上，该药为非脂溶性，体内不易蓄积，一次口服后半衰期仅2小时，多次给药的半衰期为50~60 小时。该药通过同分异构化作用，转化成13- 顺阿维A，原药及异构体进一步通过侧链分解及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，推测长期服药停药后的36 天内，99% 以上的药物可被排泄，药物的血浆浓度降至到可检的敏感性（<6ng/ml ）以下。本药主要通过肾及胆汁排泄。值得注意的是部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，应注意其药代动力学特点。与阿维A酯相比，阿维A的药代特点是生物利用度高，达72% （36~95% ），半衰期短50~60 小时，不易在组织内蓄积。六、临床应用阿维A主要用于治疗：角化性皮肤病等。各型银屑病、1、阿维A单疗治疗银屑病：Berbis 采用双盲试验给予58 例寻常型银屑病患者口服阿维A 30mg/ d ，治疗6周，患者的PASI 积分平均下降了67% 。Lassus 对17 例寻常型银屑病患者口服阿维A 25 mg/d ，疗程8周，PASI 积分下降80% ，而对照组则下降30% 。发现治疗组84% 患者皮损消退明显，对照组为80% ，二者疗效相当。多位作者对红皮病型银屑病采用10~50 mg/ d 的方案治疗，疗程6~8 周，临床治愈率达80% 以上。Lassus 给予66 例掌跖脓疱型银屑病患者30 mg/ d 的阿维A治疗12 周，所有患者皮损有90% 的消退。Kragblle 给予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维A 40 mg /d ，8周，75% 的患者PASI 积分明显改善。2、阿维A的联合应用治疗银屑病阿维A合并PUVA 一项阿维A+PUVA 与安慰剂+PUVA 对照观察，结果表明治疗组皮损清除时间为47.8 天，对照组为65.4 天，完全消退患者治疗组为94% ，对照组为65% （10 周），刺激不良反应，治疗组为13.7% ，对照组为19.9% 。Ruzicka 完成的一项为期8周的对照性研究，治疗组口服阿维A 35mg/d+UVB 治疗寻常型银屑病，结果有大于75% 皮损好转的患者占60% ，而对照组安慰剂+UVB ，仅有24% 的患者达到这个程度。阿维A除可与PUVA 及UVB 联合应用外，还可与皮质激素外用等同进合应用，主要达到提高疗效、减少用药剂量、减少不良反应目的。3、阿维A治疗角化性皮肤病：lauharanta 采用阿维A 30mg/d ,2 月后改为10~30mg/d ，治疗17 毛囊角化病，疗程4月，最终3 例痊愈，7例明显改善，3例中度改善。Bruckner 治疗8例严重常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首服阿维A 35mg/d ，1月后改为10~50mg/d （根据疗效增减），疗程4个月，结果3例痊愈，3例明显改善，2例中度改善。同样采用阿维A 0.5mg/kg/d 治疗3例弥漫性掌跖角化，4月后取得中度改善。此外阿维A还可用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。4、阿维A治疗其他皮肤病：Laubery 治疗了59 例扁平苔藓，口服阿维A 30mg/d ，疗程2~4 周，结果45 例明显好转。Ruzicka 初用阿维A 50mg/d ，治疗20 例皮肤红斑狼疮，疗程1~3 周，结果8例痊愈，7例明显改善，5例疗效不明显。其他病种包括天疱疮、疱疹样皮炎、Grover 病、硬萎、皮肤乳头瘤病、大疱型表皮松解症等。5、阿维A治疗皮肤肿瘤：阿维A可用于治疗：BCC 、SCC 、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光性角化等，但主要做为辅助治疗。6、阿维A治疗病毒性疣：包括：泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发肓不良、巨大型尖锐湿疣等，阿维A 20~50mg/d ，疗程2~8 周可取得满意疗效。