在紊流下的血栓形成切变依赖的血小板聚集机制不同机制血小板聚集模式和特征抗血小板药的分类初级受体阻断剂次级受体阻断剂升cAMP 药影响前列腺素药物其他药物(一)影响花生四烯酸代谢的药物阿司匹林适应征急性心肌梗死心肌梗死后二级预防心绞痛冠脉血管重建术（搭桥、PTCA ：支架）短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性脑疾病、卒中后二级预防阿司匹林的今昔既往议题己有初步定论：1. 作用机制（环氧化酶-1 ）2. 适应征及疗效3.ASA 剂量（75-150mg/d ）4. 性别（男心女脑）5. 停药反弹（增加血栓并发症）6.ASA 剂型与用药时间（夜晚）7. 影响ASA 效应和相互作用的药物当今的议论的热点：1. 一级预防意义2. 有效性-抵抗3. 实验室检测4. 不良反应：出血和胃肠道反应胃肠道反应-质子泵抑制剂-PPI PPI ：奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑，在体内代谢涉及CYP2C19 等同工酶。作用：保护胃肠粘膜，其作用优于H2 受体拮抗剂副作用：影响双重中氯吡格雷生物活性，降低其抗血小板作用临床研究：与氯吡格雷合用，1. 增加死亡和ACS 再次住院发生率（OD=1.25 ）（5244 例）2. 再梗死发生率（OD=1.27 ）（2057 例），3. 心梗，脑卒中，不稳定心绞痛，血运重建增加50% （16690 例支架后一年）结论：PPI 增加心血管病恶性事件。有可能被H2 受体拮抗剂（法莫替丁，雷尼替丁）取代。(二)初级受体拮抗剂 1,ADP 受体（P2Y12 ）拮抗剂：氯吡格雷、抵克力得、普拉格雷、AZD6146 、Cangrelor 、Elinogrel 、腺苷、CT50547 、AR-C 69931 MX 2, 胶原受体拮抗剂：GKWEWGGPK 九肽3,5- 羟色胺受体2拮抗剂：沙洛雷酯（安步乐克,Sarpogrelate ）, AT-1015 、MIC-9042 、凯他色林（Ketanserin ）和酮色林4, 肾上腺素能受体拮抗剂：酚妥拉明、心得安5, 凝血酶受体拮抗剂：TRASCH530348 、E5555 、GYHI 14454 、肝素6,TXA2 受体拮抗剂：Terutroban （S18886 ）, Ridogrel 、Vapiprost(GR321918) 氯吡格雷适应症 缺血性脑卒中，MI ，血管病，PCTA ，房颤，充血性心衰不稳定性心绞痛无Q波心肌梗死氯吡格雷今昔巳清楚的议题：1. 作用机制2. 适应征3. 药物应用特征及剂量当今议题：1. 抵抗及实验室检测2. 抗血小板治疗阀值3. 个体化治疗4. 新一代P2Y12 受体抑制剂特征与出血关系(三)增高cAMP 水平的药物 腺苷环化酶刺激剂：贝前列素钠（德纳）、前列腺素E、依前列醇(PGI 2 ) 、伊洛前列素、Flolan 等磷酸二脂酶抑制剂：西洛他唑、瑞潘通、双嘧达莫、茶硷等PGI2 类似物( 腺苷环化酶刺激剂) 贝前列素钠（Beraprost Sodium ，德纳）(口服) 在临床上主要适用于慢性动脉闭塞症引起的溃疡，疼痛和冷感。譬如糖尿病性自主神经病变，间歇性跛行，肺源性高血压等。依前列醇（Eproprostenol ）(静脉注射) 其他名为前列环素、前列环素I2 、依前列醇钠、环依前列烯醇、PGI2 。临床上用于心肺分流术、血液透析、周围血管性疾病（如雷诺病）、血小板消耗性疾病、原发性肺动脉高压、硬皮病合并肺动脉高压。伊洛前列素（Iloprost ）(静脉注射) 用于心肺分流术、血液透析等心血管疾病、缺血性心脏病、周围血管性疾病、原发性肺动脉高压和血小板消耗性疾病（譬如肝素引起的血小板减少症）。(四)GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂-纤维蛋白原受体拮抗剂1、单抗Abciximab （ReoPro ）-阿昔单抗2 、短肽Eptifibatide （Integrelin ）-埃替巴肽3 、非肽Tirofiban （MK-383,Aggrastat-TM ）- 替罗非斑Lamifiban 欣维宁（国产）GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂适应症一、阿昔单抗：1. 在PCI 中阿昔单抗优于替罗非斑2. 不接受PCI 的不稳定心绞痛患者使用阿昔单抗并无优点3. 需监测血小板数二、埃替非斑和替罗非斑：1. 小分子GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂埃替非斑和替罗非斑治疗不稳定心绞痛有效，2. 血清肌钙蛋白是有用的危险预示物。口服型GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂无效原因口服型GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂：Roxifiban, Orbofiban 干扰GPⅡb/Ⅲa 静息状态的构型，而转变成黏附亲和性增高的开放型，促进与纤维蛋白原的结合，导致聚集。抗血小板治疗存在问题 联合用药（抗血小板药之间）抗血小板药：ASA 与氯吡格雷双重抗血小板治疗，或加用GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂或西洛他唑的三重抗血小板治疗。适应证：(Terpening,2009) 1. 心血管病事件的一级预防（？）2. 脑卒中二级预防3.ACS 4.PCI （支架）联合用药(抗血小板药+抗凝药) Eikelboom J.W, Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulanttherapy:clinical benefits and risks. J Thromb Haemost, 2007,5(Suppl.1):255-263 1. 联合应用优于单一抗血小板药的疾病包括ACS 发病时及其长期治疗。2. 联合用药效果优于单一抗凝药的疾病为心脏机械瓣膜。ASA+ 华法林（INR 2.5-3.5, 3.0-4.5 ）降低血栓栓塞症事件67% ，死亡率30% ，但增加出血率58% ，颅内出血1.5%/ 年。3. 房颤（AF ），非心源性脑卒中和周围动脉疾病（PAD ）中的效果-风险比不确定。新的抗血小板药 ( 新近上市和Ⅱ期，Ⅲ期试验药物) 一、P2Y12 受体拮抗剂二、凝血酶受体（PAR-1 ）拮抗剂三、血栓烷A2/ 前列腺素H2 拮抗剂一、P2Y12 受体拮抗剂普拉格雷(Prasugrel )(CS-747) 特征：口服型ADP P2Y12 受体拮抗剂，噻吩并吡啶前体药物,口服后体内形成有活性代谢物-R-138727 有效性：1. 抑制作用强:其抗血小板聚集和抗栓活性较氯吡格雷强10 倍。2. 起效快:一次服用40mg-60mg 在其抑制作用在2至6时内大于300mg 氯吡格雷，它能抑制血小板聚集，白细胞-血小板聚集体，血小板表面P- 选择素和GPⅡb-Ⅲa 活化。3. 低反应少: 0%( 普):45%( 氯) 已上市.(60mg/ 负荷量→10mg/ 维持量/d) 4. 较氯吡格雷作PCI 的ACS 患者的第一终点降低19% （TRITON-TIMI18 ）安全性：出血增加大出血：普拉格雷2.5%> 氯吡格雷1.7% 致命出血：普拉格雷0.4%> 氯吡格雷0.1% 治疗失败：10% 可逆P2Y12 受体抑制物的抑制机制Husted S,Giezen JJJ. Ticagrelor:the first reversibly binging oral P2Y12 receptor antagonist. Cardiovasc Ther 2009;27:259-274 可逆抑制物作用特征：1. 可逆抑制物与ADP 在P2Y12 受体结合位点不同2. 可逆抑制物与P2Y12 受体结合不阻断ADP 与受体结合3. 抑制机制：通过阻碍ADP 引起的受体构型改变和G蛋白活化。一旦药物分子与受体解离，受体仍显示出原有功能。抑制是暂时的，而不是永久的，从而降低出血发生机率Ticagrelor(AZD-6140) 替格雷洛特征：⑴口服,活性型，在体内不需经肝脏细胞色素P450 代谢转化，而直接具有作用于P2Y12 生物活性。为戊基三唑嘧啶。⑵起半减期12h ，故一日2次。⑶为P2Y12 的可逆性拮抗剂有效性：与氯吡格雷相比,抑制血小板活化和聚集作用更强。安全性：出血发生率AZD-6140 组为10.2%, 氯吡格雷组为9.2%. 表明基本安全. 发生呼吸困难（10-20% ）和室性间歇延长。Ticagrelor 在作PCI 的ACS 中意义Christopher Cannon 等，Incirulation www.book118.com 临床试验PLATO （PLATelect Inhibition and Patient Outcomes ）,12 个月Ticagrelor 6732 例，负荷量：180mg, 维持量：90mg/bid 氯吡格雷6776 例，负荷量：300-600mg, 维持量：75mg/qd Ticagrelor 在氯吡格雷“抵抗”Paul Gurbel Circulation 2010 Ticagrelor 与氯吡格雷交替观察 Paul Gurbel Circulation 2010 1. 交替观察：氯吡格雷改为Ticagrelor 时的血小板聚集率：由59% 降至35% Ticagrelor 改为氯吡格雷时的血小板聚集率：由36% 升至56% 2. 危险水平：在ACS 患者中，降至危险水平以下程度的比较Ticagrelor 98%~100% 氯吡格雷44%~76% 二、凝血酶受体（PAR-1 ）拮抗剂1. E5555 （Ⅱ期）2. SCH530348 （Ⅲ期）SCH530348 Ⅱ期研究（TRA-PCI ）( 573 例行PCI) SCH530348 Ⅱ期研究-安全性研究二项均证明SCH53038 的出血副作用在单独应用和对照是相同的。一，117 例日本NSTE ACS ，20~40mg/d( 负荷）→1~2.5mg/d( 维持)＋ASA, 抵克力得,肝素×60 天，对照不用SCH53038 。降低第一终点MI （16.9% vs. 42.9% ），而二组出血无差异。二，90 例日本有卒中史，ASA ＋SCH530381~2.5mg/d×60 天（对照用ASA ），二组出血无差异。SCH530348 作用机制在2007 年ACC 上，Becker RC 解释使用SCH530348 时，抗血小板药中常见的出血危险增加与降低缺血事件出现离解的机制 对SCH530348 安全有效的反应Drs Alessandro Colombo and Piera Merlini (Luigi Sacco Hospital and Niguarda Hospital, Milano, Italy) : 一个抗栓有效而其出血危险低的药梦想成真了吆？SCH530348- PAR-1 途径抗栓特征抑制PAR-1 血小板活化途径将有助防止血小板参与的血栓形成，说明这是一条血小板相关的血栓形成途径。但是这条途径在止血中不像起关键的作用，它的抑制可降低血小板介导的临床事件，却不引起临床上的出血危险增加。Lisa K.Jennings. Mechanisms of platelet activation:Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis. Thromb Haemost 2009;102:248-257 接触信号传导后的血小板相互作用1. 整合素和细胞表面分子2. 受体/配体相互作用3. 活化的血小板释放和脱落的分子参与接触信号传导后血小板相互作用的介导物Jennings LK. Mechanisms of platelet activation: Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis. Thromb Haemost 2009;102:248-257 药物临床效应的复杂变异性Rocca B,Patrono C. Determinants of the interindividual variability in response to antiplatelet drugs. J Thromb Haemosta 2005;3:1597-1602 高危药代动力学（一个CYP2C19 变异对氯吡格雷的高危为1.5~4 ）-Roden DM. Cirulation 2009;119:2127 与药物抵抗相关的遗传药效学靶向Rumilla K,et al:Pharmacogenetics in Hemostasis:Friend or Foe?Semin Thromb Hemost 2009,35(1):42-49 抵抗性的临床意义 意义：缺血性血管事件增加ASA ：缺血性脑卒中（9.1 倍）冠状动脉疾病(3 ～5倍) 急性冠脉综合征（5.7 倍）PCI （2.9 倍）周围动脉血管成形术后再堵塞较有反应组增高87% 氯吡格雷：有抵抗的心脑血管疾病患者（ADP 聚集试验），在随访半年中:发生不良事件占40% 面对“抵抗”- 实验室监测药物有效性一、以单一实验室检测结果1. 检测指标的选择2. 检测结果的比较3. 检测方法的改良4. 新方法的设计和应用二、实验室检测与临床状态