病毒性心肌炎诊断治疗进展解放军总医院小儿内科王航雁主任医师教授病毒性心肌炎（Viral Moycarditis. VMC ）是感染性心肌疾病的一个亚类。是指病毒感染心肌后，病毒对心肌产生直接损伤，或通过自身免疫反应引起心肌细胞坏死、变性或间质性炎症细胞浸润以及纤维渗出的过程。也可引起心内膜、心包的炎性病变。在19 世纪初，心肌炎是指不伴有心瓣膜异常的心肌疾病。20 世纪初，由于认识到冠状动脉梗塞是引起心肌病的主要原因，心肌炎这一诊断渐被人淡忘。20 世纪后半叶，首先在死亡病人尸解中有了惊奇的发现：VMC 占有很高的比例！1956 年，Javett 等，首先在南非约翰内斯堡某产院证实了柯萨奇B3 病毒引起10 名婴儿心肌炎流行。VMC 首次被证实。与此同时不断有从死亡病人心肌中分离出病毒的报道。VMC 再度受到重视。上世纪80 年代初，小鼠VMC 动物模型的建立、分子生物学、免疫等学科飞速进展，新的实验室诊断技术不断出现，尤其是心内置入辅助治疗设备的完善，使得对VMC 发病机制、诊断和治疗均取得了长足的进展。1977 年，我国儿科开始系统研究VMC ，并成立省市VMC 协作组。1978 年九省市协作组制定了诊断依据，后经4年试用，1983 年定稿。1994 年于山东威海、1999 年于云南昆明分别二次修订，成为我国现代儿科临床VMC 的诊断标准。【流行病学】VMC 发病隐匿，流行病学难以估计，大多数来源于死后尸解。现已证实VMC 是猝死的原因之一，40 岁前成人猝死病例中，20% 是由心肌炎所致。在回顾或前瞻性研究中发现，死后常规尸解VMC 的患病率为1-7% 。心内膜活检变异数差异很大，可从0-80% 不等。1993 年8月至1999 年6月，欧洲一个多中心流行病学3055 例心内膜活检资料显示：经组织学或免疫组化法能证实为急性或慢性心肌炎为526 例。射血分数小于45% 为182 例，大于45% 为344 例。并用PCR 检测心肌中病毒相关RNA 。肠道病毒7例，腺病毒13 例，巨细胞病毒17 例。作者分析肠道病毒阳性率较低的可能原因是：一是每一个病人仅取一处标本，二是肠道病毒虽然是引起心肌炎的始发原因，但在活检时，这些病毒已被病人免疫系统所清除。这是首次流行病学的研究资料。【病原】现有资料表明，20 余种病毒均可引起VMC 。其中肠道病毒最常见，CVB1-6 型病毒更多见。近年来由于细胞毒性药物的应用，致命性巨细胞病毒（CMV ）渐增多，丙肝病毒（HCV ）不但可引起急性VMC ，亦可引起慢性VMC 。除以上病毒外，还有猪的细小病毒等等某些无致病作用病毒基因突变均引起VMC 。近十几年来国外由于获得性免疫缺陷综合征(ADIS) 病人不断的增加，已从这些病人心肌中发现免疫缺陷病毒—1 （HIV-1 ）RNA 。（但在小儿却无此发现），进一步研究指出，HIV-1 并不感染胎儿的心肌。美国心脏病学会发表的一项公报称：近10 年来发现数种腺病毒均可引起儿童左心室功能障碍。因此建议：儿科医生遇有流感样症状后的患儿，有明显乏力或气短，应注意腺病毒引起VMC 的可能。国内资料亦有腺病毒引起儿童VMC 的报道。能引起儿童VMC 的病毒分类病毒RNA 1 肠道病毒柯莎奇病毒A B ，艾柯病毒，脊髓灰质炎病毒ⅠⅡ2 鼻病毒鼻病毒3 正粘病毒流感病毒A B 4 副粘病毒腮腺病毒，麻疹病毒，副流感病毒，合胞病毒5 披膜病毒基孔肯亚病毒，登革热病毒，出血热病毒，风疹病毒6 弹状病毒狂犬病毒7 沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒DNA 1 腺病毒腺病毒2 庖疹病毒单纯庖疹病毒1、2型，巨细胞病毒3 痘类病毒天花病毒，牛痘病毒未分类肝炎病毒【病理生理】VMC 病理生理多源自于动物模型，即用亲心肌病毒感染，如柯萨奇病毒感染小鼠研究等。这些RNA 病毒在心肌细胞表面受体介导下，经泡饮及吞噬作用进入细胞内或直接进入细胞内，产生病毒蛋白，并在细胞浆内复制。经过一段时间，病毒也可进入细胞间质。在细胞间质中，病毒可被巨噬细胞所吞噬。在易感小鼠病毒感染后，可在4天内死亡，但并不发生心肌炎性组织学改变。而某些小鼠感染病毒后，由病毒介导的细胞毒T淋巴细胞可引起心肌纤维坏死，但不一定马上产生致死作用。病毒感染后的第一期在4-14 天，可发生明显的心肌炎症。病毒感染的第二期是炎性细胞的浸润，包括自然杀伤细胞及巨噬细胞。继而出现前期炎性细胞因子的表达。早期炎性细胞因子对于发生慢性炎性疾病起到重要作用。肿瘤坏死因子可激活内皮细胞，加重炎性过程，增加炎性细胞因子的产生，可明显减弱心肌的收缩力。这些细胞因子即可加重病情，同时对于清除病毒亦起到很重要的作用。干扰素具有很强的抗病毒作用，无论是给予内源性或外源性干扰素都可防止病毒的复制。一氧化氮对于某些病毒性小鼠心肌炎具有保护作用。而在心肌，细胞因子同时具有诱导一氧化氮合酶的形成，一氧化氮合酶会增加对病毒性心肌炎的损伤。T 细胞介导的免疫反应在清除病毒中起重要作用。在感染后的几天内，抗原特异性T细胞侵入心肌细胞内。T细胞包括T辅助淋巴细胞和细胞毒T淋巴细胞。细胞毒T淋巴细胞可识别病毒已降解的蛋白片段，这些病毒蛋白片段通过心肌细胞膜上主要组织相容性抗原复合物I抗原而存在。细胞因子，特别是γ干扰素可诱导心肌细胞表面主要组织相容复合抗原上调。为达到充分激活作用，T细胞必须接受来自抗原表达细胞上的协同刺激因子，即协同刺激第二信使。在这些复合因子及抗原存在的情况下，细胞毒T淋巴细胞才被激活，并且能够溶解病毒感染的心肌细胞。为了达到有效的溶解作用，细胞与细胞必须充分接触，这种接触是通过感染心肌细胞表面上的粘附因子上调介导而产生的。以上作用的产生是由肿瘤坏死因子α，γ干扰素或者是二者共同作用的结果。中和抗病毒抗体的增加，加快病毒的清除。有证据表明，当使用强的松治疗后，中和抗体的产生受到抑制，使病毒不能及时清除。虽然免疫反应正常时，可清除病毒，并且在多数情况下使感染的心肌治愈。但是在病毒清除与损伤心肌细胞以及在病毒清除与持续性免疫检测间相互作用及制约下产生二种效果：一是不能有效的清除病毒，二是产生免疫增强。例如：在某些小鼠心肌炎中，如果正常的防卫机制低下，心肌细胞内就会产生病毒复制。相反，当病毒持续存在，长时间的T细胞浸润，就会产生组织破坏，导致扩张性心肌病的产生。由于成功用小鼠心肌肌球蛋白诱导小鼠产生心肌炎，认识到体液免疫在感染后发生的心肌炎起到重要的作用。而后的一些研究进一步证实了这种推论，例如用心肌的C蛋白，链球菌的M蛋白肽，心肌梗死后脾细胞免疫小鼠，均可发生自身免疫性心肌炎。1 、临床表现：1. VMC 是一个多发病，常见病，轻重悬殊较大是其临床特点。轻者无症状，暴发型可在数日或数小时内猝死。我们的自己的体会是：暴发型心肌炎多发生在学龄前或学龄儿。均发生在上呼吸道感染过程中或有明确上感史，6例暴发型心肌炎5例发生在上呼吸道感染过程中，以精神萎靡，明显乏力，极度的面色苍白，多汗为主要症状并在极短时间内发生阿—斯综合征为主要表现，同时出现不同的心源性休克及心功能不全的症状及体征。1例2周前有明确上呼吸道感染史，临床症状不明显，以反复惊厥为首要表现，临床误为癫痫。少数患儿可有腹痛及肌痛，可能系病毒性心肌炎所致。有人证实在暴发性心肌炎骨骼肌与心肌中存在同一种病毒RNA ，提示除心肌中长期存在病毒外，骨骼肌内亦可长期有病毒存在，并可作为导致慢性心肌炎的一个原因。文献资料提到病人近期有流感样综合症的历史，表现为发热、关节痛、全身不适等症状的病人，应想到心肌炎存在的可能。无症状病人心电图可异常。有严重突发性的左心功能不全临床症状和体征者，可有或无心脏扩大。近来国内或国外文献不断有报导，VMC 临床和急性心肌梗死极为相似。近年我们也发现，儿童中暴发性VMC 早期心电图类似心肌梗死，而且变化快。可出现其他心律失常，如房室传导阻滞及在此基础上发生的室性心动过速等致命的心律失常。2、实验室可有白细胞及嗜酸细胞增加，血沉增快，也可有CK-MB 增加。组织相容抗体，心肌细胞上的粘附因子，抗心肌线粒体抗体（ACMA ），抗心磷脂抗体（ACA ），抗ADP/ATP 载体抗体等阳性，对病毒性心肌炎诊断均有一定的意义，可协助确定病人有否自身免疫性心肌炎。最近研究表明，测定血清肌钙蛋白T、I或两者同时测定，对于疑似心肌炎病人的诊断可提供心肌细胞损伤明显证据。其敏感性超过了心肌酶的测定。并且和免疫组织学的检查具有明显的相关性。但是在慢性心力衰竭的病人中，CK-MB 、肌钙蛋白T、I检测的时间窗口尚不能确定。在所有疑似心肌炎的病人均应进行以上检查。以上临床表现及实验室的发现和心肌炎的关系尚不清楚。3、心内膜活检：尽管心内膜检查的敏感性及特异性受到限制，心内膜活检组织学检查Dallas 标准仍然认为是心肌炎诊断的金标准。这个标准包括：炎性细胞浸润，心肌细胞溶解，间质水肿。在疑似心肌炎的病人大样本的研究中，已证实心内膜活检阳性率太低，心肌炎临床特征及组织学检查之间不相符。这就提示了，心肌炎的诊断不应仅靠组织学的发现。相反，应该重视临床其他实验指标，例如多种自身抗体的检查。免疫组化：进一步扩展了组织检查指标，其阳性标准是在每mm3 有13 个阳性淋巴细胞。最进G Michael 等报道：超声心动对暴发性心肌炎和急心肌炎的诊断及预后颇具诊断及鉴别诊断意义。11 例暴发性心肌炎和43 例急性心肌炎在就诊时均有左室功能损害，短轴缩短率分别为19±4%,17±7% ；左室舒张期末内径分别是5 .3±0.9cm 及以6.1±0.9cm ，室间隔厚度为1.2±0.2cm ，1.0±0.1 cm 在暴发性心肌炎左室内径大多正常，但室间隔厚度增大；急心肌炎左室均增大，但室间隔厚度不变，6个月后再比较发现：暴发型心肌炎短轴缩短率有明显的改变（30±8% ），而急性心肌炎却无法改变（19±7% ）。作者认为通过超声心动图区别急性或暴发型心肌炎，同时亦可能对判断预后有一定的意义。国内1999 年在昆明召开了全国小儿心肌炎、心肌病学术会议，对1994 年5月在山东威海会议制定的小儿病毒性心肌炎诊断标准进行了修订。新的诊断标准如下临床诊断标准1、临床指标：（1）心功能不全、心源性休克或心脑综合症。（2）心脏扩大（X线胸片、超声心动图检查具有表现之一）。（3）心电图改变：以R波为主的2个或2个以上导联（4））ST-T 改变持续4天以上伴动态变化，窦房传导阻滞，房室传导阻滞，完全性左右束支，成联律、多形、多源、成对并行性早搏，非