寻常痤疮的治疗及进展中国医学科学院皮肤病学研究所寻常痤疮的发病机制皮脂腺功能亢进毛囊皮脂腺导管角化过度微生物的异常生长宿主的炎症反应事实上目前我们对痤疮发病的确切机制并不十分清楚痤疮的发病机制痤疮的治疗系统治疗（抗生素疗法、性激素疗法、维甲酸疗法）局部治疗其它治疗系统治疗：中、重度的痤疮轻度痤疮：有形成瘢痕趋势心理负担承重有可能形成明显的色素沉着求职困难常联合应用外用药物疗程：通常为数月或数年（维持治疗）必须对患者强调疗程抗生素：6-12 月性激素：1-6 年维甲酸：4月抗生素治疗的现状应用最多，但疗效常常令人失望目前缺乏剂量-疗效的研究那种药物作为第一线药物具有经验性和习惯性抗生素治疗机制抗菌，减少P.acne 数量抗炎作用减少炎症性细胞因子释放调节补体激活途径，减少白细胞趋化减少超氧基团产量四环素剂量：1 g/d ，分两次服用，更小剂量无效通常作为第一线药物最好餐前30-60 分钟服用注意铁、抗酸剂对其吸收的影响妊娠不宜使用，有过敏患者、阴道白念红霉素不受食物影响耐药较严重可作为四环素的替代药物有胃肠道反应美满霉素剂量：100mg/d 吸收好，亲脂性好，耐药少疗效不理想时可使用150-200mg/d 皮肤色素沉积、头晕、SLE 样发病强力霉素剂量：100mg/d 对四环素耐药者多数也对强力霉素耐药疗效可能不如从前好、光敏丹参酮剂量：12 片/天具有抑制皮脂腺功能、抗炎和抑菌作用目前医师在选择抗生素时的依据：出版/发表的文献中提到的有效药物治疗原则处方习惯事实上医师在治疗过程中不太考虑耐药问题治疗方案和耐药问题大多数国家里，均超过100 种治疗选择（单独应用或联合用药）那些方案能引起耐药、那些不引起？那些是有效的？治疗具有很大的经验性和习惯性耐药的情况现今更明显耐药菌的意义尽管P.acne 不是最重要的机会菌也极少引起感染，但在炎症性痤疮中的确具有重要的意义，因为与临床相符合。P.acne 能在皮肤表面繁殖吗？P.acne 是毛囊中的永久寄生菌还是临时寄生菌？P.acne 在毛囊中的出现意味着什么？感染还是共生？系统用药的问题组织中药物浓度会超过敏感菌的MIC ，但难以超过耐药菌的MIC 系统用药后皮肤菌量开始会迅速减少，但不久会迅速恢复：产生耐药由于痤疮的疗程长，耐药很容易发生几乎所有的抗生素都能发生耐药，其发生耐药依次为红霉素、氯洁霉素、四环素、强力霉素、磺胺药，美满霉素及氧氟沙星较少耐药抗生素治疗局部用药时的情况理论上局部用药只对用药部位产生影响不会诱发系统耐药，但没有治疗的部位是否会受到影响？局部用药其药物浓度可覆盖和超过耐药菌MIC, 因此对敏感菌和耐药菌均产生作用，故耐药的可能性会小一些。用于治疗痤疮时药物的浓度较普通软膏要高。不能将炎症性痤疮简单的认为是一种感染。局部用药红霉素耐药与临床疗效的关系当在红霉素制剂中加入过氧化苯甲酰或醋酸锌时，其抗菌性能和临床疗效完全改变，使其成为最成功外用药物，不但疗效好，而且几乎不发生耐药，这是为什么？哪种成分其更主要的作用？其它药物合用情况也会如此乐观吗？无论是系统用药还是局部用药，即使是最成功的治疗，P.acne 也不会被彻底消灭。预见何种药物对耐药菌有疗效或无效是非常困难的不同药物的MIC 有非常大的差别毛囊与毛囊间的差异，可能药物的局部浓度也会不同实验室条件和毛囊实际条件相差很大最可靠的方法还是临床研究（如对Zineryt 和Benzamycine 的研究）那些人可能会携带有耐药P.acne 长程连续的抗菌治疗者治疗反应差者复发患者依从性差的患者既往在门诊有过长期治疗病史者不太可能携带耐药P.acne 未经任何治疗的患者治疗反应良好的患者既往使用非抗菌治疗的患者性激素作用机制精确机制不明减少血浆睾酮和脱氢异雄酮的产量减少皮脂腺细胞中双氢睾酮的转换皮脂分泌抑制与CPA 存在剂量关系性激素治疗雌性激素+醋酸环丙孕酮（达因) 雌性激素+氯地孕酮（belara) 安替舒通（非性激素）外用治疗通常无效维甲酸（Isotretinone) 严重的痤疮常规治疗无效的中度痤疮明显的瘢痕形成而且病情进展（无论痤疮轻重）明显的心理压力（无论痤疮轻重）几种变异的痤疮：G- 毛囊炎、爆发性痤疮、面部脓皮病剂量与疗程0.5-1.0mg/kg 严重痤疮、年轻男性、躯干部痤疮剂量偏大开始剂量可从小开始，以后逐渐加大疗程4-6 月，累积剂量：120mg/kg. 治疗反应差的原因巨大粉刺（维甲酸治疗后）：减量/停药、激素、外科严重的结节：加用激素（0.5-1.0mg/kg) 吸收减少：既无疗效也无副反应，加大剂量（超过1mg/kg) 维甲酸治疗后复发病例足疗程的治疗后约有30-40% 可能复发可以使用外用疗法或口服抗生素也可以重复维甲酸治疗维甲酸停药后获得长时间治愈原因不明其它系统性治疗在维甲酸诞生之前，曾有很多种系统治疗药物氯苯吩嗪：现很少应用DDS ：无效或微效皮质激素：在炎症明显时联合用药（不超过4周）非甾体抗炎药物：常和抗生素连用，现很少应用抗忧郁药物：目前常用的外用药物过氧化苯甲酰红霉素维甲酸磷酸氯洁霉素壬二酸AHA 醋酸锌丹参酮烟酰胺安替舒通性激素皮质激素四环素灭滴灵氯霉素硫制剂水杨酸局部治疗在痤疮中的意义治疗轻度痤疮的首选方案中度痤疮的基础治疗复发时的首选治疗方案在维持治疗和预防复发中具有重要作用理想的痤疮外用治疗药物高效能透入毛囊皮脂腺内局部不被代谢最少进入真皮被机体吸收高效能地作用痤疮发病的四个因素最少的局部副作用最好的病人依从性如何选择外用药根据痤疮发病的四大环节痤疮的类型：炎症型、非炎症型或混合型痤疮的病情：泛发或局限、炎症程度患者皮肤的耐受能力病情长短、是否有过治疗史、治疗反应如何迄今没有一种外用药物显示有抑制皮脂分泌外用药使用的一般原则并非仅在患处使用，而是整个发病区并非短时间应用，而是长时间应用开始时多用，以后改为维持指导患者应用，避免局部刺激作用外用药物常见的副作用红斑刺痛/灼热干燥/脱屑痤疮加重耐药光敏感刺激性皮炎维甲酸外用70 年代全反式维甲酸首先应用于临床、目前是痤疮局部治疗的热点能缓解毛囊漏斗部的角化过度是唯一能使角化正常化的外用制剂能消除微粉刺，在痤疮治疗的维持阶段具有重要作用维甲酸外用时的副作用局部刺激（干燥、红斑、脱屑、刺痛等）光敏感（光稳定性是另外一种概念）过敏反应维甲酸的外用由于局部的刺激反应促使了其它类似产品的开发Isotretinone 外用能减少刺激在欧洲的临床实践中，耐受性的提高则伴随而来的是疗效的削弱全反式维甲酸、13- 顺维甲酸、adapalene 、Tazarotene 外用维甲酸可能的作用机制1987 发现了维甲酸的特异性受体RARa- - r- 皮肤中的受体表达主要是RAR-r ，而且可能在痤疮中具有重要的意义选择性激活受体或许能减少外用时的刺激设计了许多新的维甲酸外用制剂维甲酸受体亚型的亲和力RAR a- - r- Tretinoin + + ++ adapalene - + + Tazarotene - + + 目前困惑临床研究显示Adapalene 和Tazarotene 的刺激性的确比Tretinoin 低，似乎证实了选择性激动RAR -r 在降低药物刺激性的重要意义。但是皮肤中，尤其是表皮中只含有RAR-r ，并不含其它两中亚型，当药物外用时选择性激活的意义似乎并不重要。Tretinoin 对RAR-r 的亲和力远大于其它维甲酸、而且从临床实践来看，Tretinoin 的疗效肯定要比Adapalene 好，在欧洲的临床实践中显示，耐受性的提高则伴随而来的是疗效的削弱维甲酸的刺激与药物及制剂有关，目前看来更主要是与制剂有关，而受体选择性激活似乎并没有先前想象的那样重要。几种维甲酸外用的临床比较Tretinoin Adapalene Tazarotene 第一线治疗yes yes yes 顽固病例治疗yes - yes 严重痤疮yes - yes 1 型皮肤的耐受yes yes yes 光稳定性- yes yes 色素性疾病yes ? ? 光老化/皱纹yes ？？如何使用维甲酸皮肤油腻，气侯偏湿时选用胶皮肤干燥，气侯干燥时选用霜很多人不能耐受凝胶制剂，但几乎所有的人都能较地接受霜制剂为减少刺激可从低浓度用起，但浓度与疗效存在正相关一般每天晚上用药壬二酸使用浓度20% ，霜能消除毛囊漏斗部角化抑制P.acne ，而且不易产生耐药抗炎（减少多形核细胞活性氧基的产生）疗效与BPO 相似过氧化苯甲酰使用浓度: 2.5-4-5-10% ，胶、霜、洗剂抑制P.acne ，作用较壬二酸强，而且不易产生耐药具有角质松解和剥脱作用具有抗炎作用（减少氧自由基的产生和抑制白细胞趋化）近30 年的临床使用证实具有良好的疗效具有一定的局部刺激作用，但真正的接触过敏反应很少，低于1/500 。红霉素与氯洁霉素抑制P.acne ，但容易引起耐药，氯洁霉素与红霉素有交叉耐药性，氯洁霉素与红霉素具有协同诱导耐药性口服红霉素，皮脂腺内难以达到耐药菌MIC ，故口服治疗常无效，而氯洁霉素不能口服。外用高浓度的红霉素，皮脂腺内药物浓能达到和超过耐药菌MIC 红霉素具有抗炎作用当红霉素与BPO 或醋酸锌制成复方制剂时，起药理和疗效发生巨大的变化复方制剂1.2% 醋酸锌&4% 红霉素2% 红霉素&0.05%Tretinoin 3% 红霉素&%BPO 必麦森（Benzamycine) 强大的抗菌作用，能有效地杀灭P.acne ，而且几乎不诱导耐药良好的角质溶解作用，能缓解毛囊漏斗部的角化，同时也使红霉素更有效地透入皮肤协同的抗炎作用，使benzamycine 的抗炎作用具有一定临床意义是目前最成功和最富有疗效的外用药物，不仅仅对炎症性痤疮有效，对非炎症性痤疮同样具有良好的疗效。使用时要注意指导患者正确地使用药物（局部刺激反应）A double blind study of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne vulgarisChalker DK et al:J Am Acad Dermatol 1983,9(6):933-936 A double blind study of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne vulgarisChalker DK et al:J Am Acad Dermatol 1983,9(6):933-936 Treatment of acne vulgaris:combination of 3%erythromycin and 5%benzoyl peroxide in a gel compared to clindamycin phosphate lotionPackman AM et al:Int J Dermatol 1996,35(3):209-211 必麦森的副作用及处理其它外用药物1-3% 水杨酸酒精：收敛、角质溶解含硫制剂：很少应用（无效或微效）0.75% 甲硝唑：无效或微效丹参酮：药物的颜色不受欢迎2% 安替舒通：无效过氧化氢霜：有效其它治疗皮质激素皮损内注射