第二十章抗慢性心功能不全药也称为充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ）是多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。基本病理生理学一、CHF 时心肌的功能和结构变化3、结构变化，表现有：二、CHF 时神经内分泌的变化三、CHF 时心肌肾上腺素受体的变化治疗CHF 药物的分类1、强心苷类药物2 、非强心苷类正性肌力药3 、作用于受体的药物4 、减负荷药：（1）肾素-血管紧张素系统抑制药（2）利尿药（3）血管扩张药（4）其他：钙拮抗药、磷酸二酯酶抑制药强心苷类cardiac glycosides 【构效关系】【药理作用】影响心肌耗氧量三因素： 收缩力↑→耗氧↑心率↓→耗氧↓心室容积↓→耗氧↓ 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。【正性肌力作用机制】3) 对心肌电生理特性的影响【临床应用】1、治疗慢性心功能不全疗效最好：伴房颤和房扑或心室率快的CHF ；疗效较好：瓣膜病、先心、冠心病、动脉硬化或高血压引起的CHF 。疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。疗效差：重症贫血、VB1 缺乏、甲亢所致的CHF 。无效：伴有机械性阻塞的CHF 。2 、治疗某些心律失常1) 心房纤颤房室传导↓→心室率↓。2) 心房扑动缩短心房的ERP ，使扑动→颤动→心室率↓。3) 阵发性室上性心动过速降低心房自律细胞的自律性；强心苷引起者禁用。【中毒的预防】明确中毒症状和停药指征；监测地高辛的血药浓度；避免诱发中毒的因素：1) 离子：低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、酸血症、碱血症；2) 病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等；3) 合并用药：奎尼丁、维拉帕米、排钾利尿药、拟肾上腺素药。【中毒的治疗】①氯化钾：快速型心律失常。②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦缓、窦停；⑤地高辛抗体：极严重中毒。【用药方法】全效量(即洋地黄化)/ 维持量1. 全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急，且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻，且两周未用过强心苷。2. 每日维持量法：地高辛0.25mg/ 日，6-7 天（4-5 个t1/2 ）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。[机制] 抑制心肌磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力作用和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。受体激动药有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。异波帕胺（ibopamine ）激动β1 、β2 、D1 、D2 受体：心脏收缩力↑、博出量↑, 扩血管→外周阻力↓，改善肾功能→利尿，血浆肾素活性↓, NA 浓度↓。受体和1受体阻断药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)  扩血管、降负荷：AngⅡ↓、缓激肽降解↓抑制心肌肥厚/血管重构/原癌基因表达血流动力学改变：全身血管阻力↓→心输出量↑，肾血管阻力↓→肾血流量↑，左室充盈压↓室壁肌张力↓→改善心脏功能；抑制交感神经活性：抑制NA 释放和传递恢复下调的β1 受体数量抑制AngⅡ的促生长作用→预防并逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率。不良反应少。利尿药促进Na ＋和水的排泄→心脏前、后负荷↓轻度CHF 单独应用利尿药效果良好中度CHF ，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF 、慢性CHF 急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。严重CHF 伴腹水者，常与ACEI 合用。螺内酯——保钾利尿药〔醛固酮作用〕保Na+ 排K+ →水肿→心脏负荷↑促进纤维细胞的增殖→心肌、血管重构NA 游离浓度↑→室性心律失常和猝死↑血管舒张药扩张静脉→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓→左室舒张末压↓；扩小动脉→外周阻力↓→心脏后负荷↓→心排血量↑。硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。硝普钠、哌唑嗪：扩A、V。【治疗CHF 机制】抗交感神经作用：改善心肌重构；上调受体；抑制RAAS ，减轻心脏前后负荷；降低心肌耗氧量。血液动力学：长期应用明显改善心功能。抗心律失常和抗心肌缺血。【应用】常规治疗无效或扩张型心肌病卡维地洛、拉贝洛尔卡托普利、依那普利激肽水解酶ACE 失活肽缓激肽NO PGI2 ACE ACEI AngI 醛固酮AT1 受体拮抗药促生长促心肌肥厚螺内酯醛固酮受体效应ANGII AT1 受体血管紧张素II 受体拮抗药(AT1 拮抗药) 螺内酯拮抗醛固酮的作用降低CHF 发病率和死亡率思考题试述ACEI 治疗CHF 的特点是什么？治疗CHF 有哪些类型的药物？CHF 心脏的病理生理学基础有哪些？End * * 1、收缩功能障碍，表现为：☉心肌的收缩性下降；☉静脉系统淤血。2 、舒张功能障碍，表现为：☉心室顺应性（compliance ）降低☉心肌细胞凋亡☉心肌细胞外基质(ECM) 成分改变☉心肌肥厚与重构(remodeling) 1、交感神经系统激活；2 、RAAS 系统激活；3 、精氨酸加压素、ET 、TNF 增多；4 、内皮细胞松弛因子(NO) 释放减少；5 、心房钠尿肽增高；6 、前列环素PGI2 增高。心肌1 受体密度下调严重时，数目可降低约50% 左右心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RAAS CA 心肌肥大重构钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩后负荷血管肥厚重构前负荷抗RAAS 系统药改善舒张功能药正性肌力药受体阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药恢复心血管器官病理形态的药CHF 的病理生理过程及可能治疗的环节O O OH CH3 CH3 H O C18 H31O9 12 A C B D 17 3 DIGITOXIN DIGOXIN = H at 12 C = OH at 12 C 3分子洋地黄毒糖Sugars- 3 mols. of digitoxose 苷元Aglycones 不饱和内酯环Unsaturated lactone 甾核steroid nucleus 常用药物有：洋地黄毒苷(Digitoxin) 地高辛(Digoxin) 西地兰(Deolanoside) 毒毛花苷K (Strophanthin K) 。（1）甾核上C3 位的羟基必须联结糖，C14 必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无活性。（2）脂溶性：洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K 。【体内过程】1 、吸收：取决于甾核上极性基团的数目2 、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的浓度较高。3 、代谢：洋地黄毒苷>地高辛>快速洋地黄4 、排泄：经肾排泄。几种常用强心苷体内过程的比较药物吸收率（％）蛋白结合率（％）肝肠循环（％）生物转化（％）肾排出率（％）T1/2 洋地黄毒苷90-100 97  27 30-70 10 5-7 天地高辛60-85 <30 6.8 5-10 60-90 33-36h 西地兰20-40 5 少极少90-100 33h 毒毛花苷K  2-5 5 少0  90-100  12-19h 1. 对心脏的作用1 ）正性肌力作用(positive inotropic action)  特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；◆增加心输出量；◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量。增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量强心苷与Na+-K+-ATP 酶结合→酶活性↓→转运Na+ 、K+ 功能↓→胞内Na+ ↑K+  ↓当胞内Na+↑时，使Na+-Ca2+ 交换增多→Ca2+ ↑。2) 负性频率作用(negative chronotropic action)  对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。①交感神经活性②迷走神经活性③直接增敏窦弓压力感受器和心内压力感受器(1) 心房：迷走神经活性↑，K+ 外流↑ERP 缩短，是治疗房扑致房颤的原因。(2) 窦房结：迷走神经活性↑，K+ 外流↑，最大舒张电位负值加大→自律性↓，→是减慢心率的原因。(3) 房室结迷走神经活性↑，Ca2+ 内流↓传导减慢ERP 延长治疗房颤房扑(4) 浦氏纤维抑制Na+-K+-ATP 酶→细胞内K+↓→最大舒张电位负值减小→接近阈电位→自律性↑→是引起室早、室性心律失常的原因。电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性传导性有效不应期4) 对心电图的影响治疗剂量强心苷使S-T 段下降呈钓鱼钩状，T波低平，P-R 间期延长，Q-T 间期缩短，P-P 延长。2. 对神经-激素的作用降低交感神经活性；直接兴奋迷走神经活性；中毒量则不同。3. 对肾脏的作用：利尿。肾血流量增加抑制Na+-K+-ATP 酶→Na+ 再吸收↓【毒性反应】1. 胃肠道反应最常见的早期中毒症状，停药指征之一；2. www.book118.com 反应眩晕、头痛、失眠；视觉障碍（黄视、绿视）；3. 心脏反应各种心律失常：快速型心律失常室早/室速房室传导阻滞窦性心动过缓[主要药物]  米力农、氨力农、维司立农左西孟坦：增加钙敏性；扩血管；口服易吸收非强心苷类正性肌力药多巴酚丁胺（dobutamine ）激动β1 受体→心排出量↑，激动β2 受体→心脏后负荷↓