1、掌握RA 的临床表现、诊断和鉴别诊断掌握RA 的治疗2 、熟悉RA 的病理改变和实验室检查3 、了解RA 的病因、发病机制RA 是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA 多见于中年女性，患病率:我国0.32%～0.36%，欧美为1% 60%～70% 的RA 患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF）尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B 细胞、T 细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟( molecular mimicry) （二）遗传倾向流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ 以及HLA 以外的某些基因被证明与RA 的发病、发展有关，即RA 是一个多基因的疾病发病机制机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th 细胞活化分泌细胞因子等B 细胞活化浆细胞分泌RF 和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th 细胞浸润IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程病理RA 的基本病理改变滑膜炎（synovitis ）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳( pannus) 形成软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis ）临床表现80%患者35～50岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎关节表现特殊关节表现颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限关节功能状态分级（美国风湿病学会）Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限Ⅲ级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限关节外表现1. 类风湿结节( rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA 病情活动2. 类风湿血管炎可出现在任何系统3. 肺损害肺间质病变肺结节样改变胸膜炎4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA 可并发淀粉样变性7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8. 血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少Fetly 综合征（Fetly syndrome）RA 伴有脾大、中性粒细胞减少等干燥综合征（Sj  gren’s syndrome, SS）约30%～40% RA 患者有继发性SS ，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征实验室和其他检查血常规( blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率( erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标C 反应蛋白( C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标自身抗体检查类风湿因子（rheumatoid facter,RF ）有IgM、1gG 和IgA 型临床IgM 型RF 多见，见于约70％的患者，其滴度与RA 的活动性和严重性呈比例RF 也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5％的正常人出现低滴度的RF  抗角蛋白抗体谱抗角蛋白抗体( anti-keratin antibodies, AKA) 抗核周因子( anti-perinuclear factors,APF) 抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体( anti-filaggrin antibody,AFA) 抗环瓜氨酸肽抗体( anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)  上述各抗体对RA 的敏感性较RF 低，特异性90％，较RF 高，有助于RA 的早期诊断其他免疫学检查免疫复合物( immunocomplex, IC) 70％患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF 阳性的RA 患者补体( complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症关节滑液( synovial fluid)  正常膝关节腔滑液不超过3.5 ml；关节有炎症时滑液增多正常滑液中WBC 200 ×106/ L，粘度高；关节炎滑液WBC ( 2000 ～75000)×106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变关节X 线检查—关节病变的分期I 期关节端的骨质疏松；II 期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；Ⅲ期关节面出现虫凿样破坏性改变；Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X 线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况诊断标准美国风湿病学会于1987年修订的RA 分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA 临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析RA 分类标准 （美国风湿病学会1987年）①晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；②有3个或3个以上的关节肿，至少6周；③腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；④对称性关节肿，至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X 线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦血清RF 含量升高满足4条或4 条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA 鉴别诊断强直性脊柱炎( ankylosing spondylitis，AS) 银屑病关节炎( psoriatic arthritis，PA)  骨关节炎( osteoarthritis，OA) 痛风(gout) 结缔组织病所致的关节炎, 如SS 、系统性红斑狼疮（SLE ）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治疗目的①减轻关节肿痛和关节外的症状②控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能③促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA 治疗的关键一般性治疗休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗药物治疗(一) 非甾体抗炎药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )  作用机制：通过抑制环氧酶( COX) 的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX 有两种同功酶( COX-1，COX-2)  不能更改病程和预防关节破坏不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs 足量使用1—2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs 。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs DMARDs 具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs 发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药RA 一经诊断即开始DMARDs 治疗。首选甲氨蝶呤（MTX ），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX 不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs 起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC 治疗RA 的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等1 、雷公藤雷公藤多甙10mg ～20mg, tid, 饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2 、白勺总甙白勺总甙600mg ，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等1 、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子- α（TNF- α）（1 ）infliximab  是TNF- α的单克隆抗体（2 ）etanercept  是重组的人可溶性TNF- α受体融合蛋白2 、自体外周血干细胞移植外科疗法预后多数RA 患者病程迁延，头2 ～3 年的致残率较高持续高滴度RF 阳性、ESR 增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素①疾病的自然病程规律②治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因内脏血管炎、感染、淀粉样变性等复习思考题1、RA 有哪些临床表现？2、如何诊断类风湿关节炎？3、试述RA 的治疗。4、影响RA 预后的因素有哪些？（二）改变病情抗风湿药( disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs) 药物起效时间( 个月) 常用剂量( mg ) 给药途径毒性反应甲氨蝶呤1 - 2 7.5 ~ 15 每周口服肌注静注胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1 - 2 1000 2~3 次/ 日口服皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1 - 2 10~20 1 次/ 日口服腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2 - 4 250 1 次/ 日口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者常用于RA 的DMARDs 啶常用于RA 的DMARDs  药物起效时间( 个月) 常用剂量( mg ) 给药途径毒性反应羟氯喹2 - 4 200 1~2 次/ 日口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬4 - 6 3 1 ~2 次/ 日口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤2 - 3 50 ~ 150 1 次/ 日口服骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺3 - 6 250~750  1 次/ 日口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病（三）糖皮质激素( glucocorticoid,GC) （四）植物药其他治疗滑膜切除术人工关节置换术关节融合术其他软组织手术* * 第九篇结缔组织病和风湿性疾病第二章类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA) 胡绍先学时数：2学时讲授目的和要求讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗概述病因晨僵( morning stiffness) 持续时间较长，见于95% 以上的患者，是病情活动指标之一疼痛( pain)、压痛( tenderness) 对称性、持续性关节肿胀( swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形( joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形类风湿皮下结节名称阳性率（%）特异性（%）RF  60 ～70 86 AKA  44 ～73 90 APF  48 ～66 92 AFA  47 ～69 93  anti-CCP 47 ～82 96 RA 相关的自身抗体其他辅助检查影像学检查关节影像X 线ECT