调脂药物的联合应用北京协和医院心内科严晓伟贝特类联用他汀类他汀类与贝特类合用肌病的发生他汀+贝特肌病的发生率较低36 个临床研究的回顾发现共有29 例肌毒现象发生，占0.12%1 他汀+贝特应避免大剂量使用;  应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克与吉非贝齐合用时更易发生相互作用在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23 例中19 例使用吉非贝齐+他汀非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK 增高非诺贝特在国人健康志愿者对辛伐他汀药代动力学的影响 健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究 新生SD 大鼠骨骼肌细胞原代培养：酶消化法3 －7代细胞进行实验骨骼肌细胞存活率测定——MTT 法细胞超微结构改变观察——透射电镜药品溶液的配制新生SD 大鼠骨骼肌细胞药物引起的骨骼肌细胞损伤药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1) 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2) 药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变药物对于骨骼肌细胞存活率的影响药物对于骨骼肌细胞存活率的影响他汀类与贝特类合用的方法烟酸合用他汀类烟酸与他汀类作用的特点减少LDL 微粒的数量:	A > N 减少VLDL 微粒:	N = A 增大LDL 颗粒的体积:	N > A 增加HDL 微粒的数量:	N > A 增大HDL 颗粒的体积:	N > A 缓释烟酸/洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较鱼油联用他汀类鱼油与他汀类深海鱼油的omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用: 减少室性恶性心律失常的发生增加心率变异性抗栓作用改善血管内皮功能抗炎作用轻度降压作用合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实GISSI-Prevenzione: Omega-3 脂肪酸与CHD 二级预防依折麦布联用他汀类依折麦布（Ezetimibe) 唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C 约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C 和TG 的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好依折麦布: 药物的相互作用与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用胆酸螯合剂使ezetimibe AUC 减少55%. 因此，合用时应在胆酸螯合剂前2 h 或4 h 后服用。贝特类: 尚无临床研究观察环孢霉素: 可能增加ezetimibe 的血药浓度。与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。依折麦布: 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用依折麦布:  与他汀类合用的疗效依折麦布:  安全性监测单用依折麦布治疗不需安全性指标的监测。但如果与他汀类合用，需要监测肝酶，和安全性指标。依折麦布并不增加肌病和横纹肌溶解症的危险。如果与他汀类合用，必须监测肌病的相关指标，如CK 。单独应用烟酸未发现出现肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发生横纹肌溶解症的报道氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道Am J Cardiol; 1998 Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. 联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI 患者，随机、开放。n=11324, 随访3.5 年，Omega3 脂肪酸乙酯850mg/d GISSI Group. Lancet. 1999; 354: 447-455 Package insert. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. 与治疗前相比的变化率（％）-40 -30 -20 -10 0 10 阿托伐他汀辛伐他汀Ezet + 他汀阿托伐他汀(n = 248) (n = 255) 辛伐他汀(n = 263) (n = 274) 阿托伐他汀(n = 248) (n = 255) 辛伐他汀(n = 263) (n = 274) -24% -33%* -20% -29%* 4% 7%* 7% 9% TG ( 中值) HDL-C ( 均值) *P 0.01 依折麦布+ 他汀与单用他汀比较P 0.05 依折麦布+ 他汀与单用他汀比较Gagné C, et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084-1091. -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 LDL-C Gagné C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091. *p<0.001 p<0.05 p<0.01 –25.1 * 1.0 –2.9 –14.0  HDL-C TG –3.7 2.7 他汀+ 安慰剂(n=390) 他汀+ 依折麦布10 mg (n=379) 治疗8周后下降的百分率（％）Package insert. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. * 联合降脂药物的优点降低LDL-C 的附加作用- 他汀类+胆酸螯合剂(BAS)  - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)  - 他汀类+胆酸螯合剂或ezetimibe+ 烟酸降低显著升高的甘油三酯- 贝特类+烟酸- 贝特类或烟酸+鱼油- 贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用- 他汀类+贝特类或烟酸- BAS 或ezetimibe+ 烟酸或贝特类高危：CHD 或CHD 等危症<100mg/dL  ≥100mg/dL ≥100mg/dL  （10 年危险>20%) ( 可选择目标值：<70mg/dL) (<100mg/dL: 考虑选择药物）中等高危：2+ 危险因素<130mg/dL  ≥130mg/dL  ≥130mg/dL （10 年危险10%~20% ）( 可选择目标值：<100mg/dL) (100~129mg/dL: 考虑选择药物）中等危险：2+ 危险因素<130mg/dL ≥130mg/dL  ≥160mg/dL  （10 年危险<10%)  低危：0~1 危险因素<160mg/dL ≥160mg/dL  ≥190mg/dL  (160~189mg/dL: 选择降LDL-C 药物）危险分层LDL-C 目标开始TLC 开始药物治疗对NCEP ATP III 的LDL-C 目标值的修改建议Grundy SM, et al. Circulation, 2004,110:227-239 Da Col PG et al. Curr Ther Res Clin Exp 1973;53:473-482. | Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998;81:60B-65B.  治疗后变化的％辛伐他汀+ 吉非罗齐–50% –39% 16% 22% –41% –28% 普伐他汀/辛伐他汀+ 非洛贝特230 332 38 191 166 LDL-C TG HDL-C LDL-C TG HDL-C 34 ADA 2004 年降脂治疗指南1. March 15, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-416  吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响辛伐他汀40mg bid 辛伐他汀40mg bid+ 吉非罗奇600mg bid 平均值SD P<0.001 Backman JT et al. Clin Pharmacol Ther.2000;68:122-129 100 75 50 25 0 15 10 5 0 10 6 4 2 0 8 n =10 AUC (hr ng/mL) Cmax  (ng/mL) tmax  (h) 氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学氟伐他汀20mg bid 氟伐他汀40mg bid ＋吉非罗奇600mg bid 平均值SD Spence JD et al. Am J Cardiol. 1995;76:80A-83A 400 350 300 250 200 150 100  50 0 100 75 50 25  0 10  8  6  4 2  0 n =15 AUC (hr ng/mL) Cmax  (ng/mL) tmax  (h) 健康志愿者非诺贝特/ 安慰剂4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非诺贝特酸辛伐他汀药代动力学参数p>0.05 2.471±0.887 2.598±1.168 t1/2β（h）p>0.05 2.8±0.4 2.7±0.5 tmax （h）p>0.05 4.512±0.941 5.106±1.311 Cmax （μg·L-1 ）p>0.05 23.003±4.459 24.903±4.372 AUC0-t （μg·h·L-1 ）p 安慰剂组非诺贝特组药代动力学参数骨骼肌细胞原代培养辛伐他汀和/或非诺贝特酸细胞存活率测定细胞膜损伤程度细胞超微结构改变辛伐他汀IC50 辛伐他汀IC50 √√√√√√FA 100μM √√√√√√FA 10μM √√√√√√FA 1μM √√√√√空白和溶剂对照FA 0 SV 24μM SV 2.4μM SV 0.24μM SV 0.024μM SV 0.0024μM SV 0  SV ：辛伐他汀；FA ：非诺贝特酸正常对照损伤细胞损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网正常对照损伤细胞0.066 y=-8.909x+25.738 FA100μM  1.65 * y=-7.987x+54.007 FA 10μM  5.87  （NS ）y=-7.459x+63.206 FA 1μM  6.82 y=-7.294x+64.469 FA 0 SV 的IC50 值(μM)  回归方程组别* 与辛伐他汀单药治疗时IC50 相比,p<0.05; 与辛伐他汀单药治疗时IC50 相比,p<0.01  他汀类与贝特类合用的注意事项为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：使用小剂量他汀和贝特避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮、维拉帕米避免用于>70 岁老年人，特别是女性不与吉非罗齐合用为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀确保无药物的相互作用教育患者认识肌病的症状如有肌肉症状，并CK> 正常上限5倍应停药。*McKenney JM et al. Am J Cardiol 2001;88:270-274.Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K. 烟酸3000 mg 与阿托伐他汀10 mg 的比较与治疗前相比变化的％12 周8 周–35% –42%* –38% –39%* LDL-C +8% +19%** + 3% +20%** HDL-C –20%** –36%** 缓释烟酸/L1000/40 mg + 5% –20% A 10 mg –16%** –30%** 缓释烟酸/L1000/40 mg –15% 甘油三酯–1% 脂蛋白(a) S 20 mg Bays H et al. Am J Cardiol 2003;91:667-672. *P<0.01 与辛伐他汀比较; **P<0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较L: 洛伐他汀；A: 阿托伐他汀；S: 辛伐他汀Bays HE et al. Prev Cardiol 2003;6:179-188. P<0.001 vs *atorvastatin, simvastatin * * 与基线相比变化的绝对值PPD ( ) LDL Peak Particle Diameter 与基线相比变化的％Week 8 Week 12 Week 16 * *  HDL 2b Subclass ERNL 1000/40 mg Atorvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg ERNL 2000/40 mg Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mg Week 8 Week 12 Week 16 * * *  Sheet3
Sheet2
Sheet1
图表2
图表1
辛伐他汀+非诺贝特辛伐他汀.00
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辛伐他汀+非诺贝特辛伐他汀时间(h)
血药浓度(ug/L)
图3 24名健康受试者口服300mg厄贝沙坦被试制剂与参比制剂后平均血药浓度-时间曲线辛伐他汀+非诺贝特辛伐他汀Time(h)
Serum Concentration of Simvastatin(ng/ml)
12名受试者连续4天服用非诺贝特(200mg/日)或安慰剂后顿服20mg辛伐他汀后人体内辛伐他汀血药浓度的变化
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