多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS ）安徽医科大学第一附属医院肾内科张伯科MODS 的基本概念MODS 是指机体遭受严重创伤、休克、感染、中毒、大面积烧伤、急诊大手术等急性损害24 小时后同时或序贯出现两个或两个以上系统或/和器官发生功能障碍以至衰竭，需要医学干预方可维持内环境稳定的临床综合征。这个概念是近三十年来急救医学领域实验研究和临床实践过程中不断深入和逐步完善的结果，其形成过程充分反映了实践-认识-再实践-再认识的辩证思维过程。MODS 认识过程1973 年Tilney 发现大出血、休克患者出现病变远隔器官衰竭相继性系统衰竭(Sequential system failure) 1975 年Baue 发现多系统器官衰竭尸解证据多发性进行性或相继性系统衰竭(Multiple progressive or sequential system failure)1977 年Eisemen 建议多器官衰竭（Multiple organ failure ，MOF) MODS 认识过程1980 年Fry 建议多系统器官功能衰竭（Multiple system organ failure ，MSOF) 1991 年美国胸科医师学会和危重病医学会（ACCP/SCCM ）认为该综合征是一个动态和可逆的病理生理过程建议用“多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS ）”取代MOF 或MSOF 。对MODS 的认识逐步深入的意义1. 概念更新有助于区分临床表象相似但本质不同的相关疾病,如糖尿病晚期可有心、脑、肾等多系统器官损害,但其本质与MODS 截然不同. 2. 对疾病本质的认识有助于在临床工作中坚持科学性、把握规律性、提高预见性、增强计划性、减少盲目性、避免随意性. 达到治病救人的最高境界：　　上醫治未病 　　下醫治已病 MODS 概念内涵①空间:原发致病因素是急性而继发受损器官可在初始打击远隔部位，不能将慢性疾病器官退化失代偿时归属于MODS ；②时间:致病因素与发生MSOF 必须间隔一定时间(＞24h) ，常呈序贯性器官受累；③过程:机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制阻断，及时救治器官功能可望恢复。MODS 区别于其它器官衰竭的临床特点 MODS 患者发病前器官功能良好，发病中伴应激、SIRS ；衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官；从最初打击到远隔器官功能障碍，常有几天的间隔；MODS 的功能障碍与病理损害在程度上不一致，病理变化没有特异性MODS 区别于其它器官衰竭的临床特点 MODS 病情发展迅速，一般抗休克、抗感染及支持治疗难以奏效，死亡率高；除非到终末期，MODS 可以逆转，一旦治愈，不留后遗症, 不会转入慢性阶段。MODS 概念内涵MOF 在高危人群中的发病率约6% ～7% ，发病急，进展快，死亡率高，从30% ～100% 不等，平均约70% ，呼衰和肾衰对死亡率的影响较大，死亡率随衰竭器官的数量增加而增加。单个器官衰竭的死亡率为15% ～30% 2 个器官衰竭的死亡率为45% ～55% 3 个器官衰竭的死亡率为＞80% 4 个以上器官衰竭很少存活。MOF 是监护病房，外科和创伤病人死亡的重要原因，占外科ICU 死亡病例的50% ～80% 。MODS 受累器官数与死亡率MODS 受累系统与死亡率MODS 概念内涵MODS 是当前危重病医学中一个复杂棘手难题。有人提出MODS 由于致病因素不同分为原发性和继发性两种，但一般认为MODS 的发生应有致病因素，常存在炎症反应，从本质上看MODS 是机体炎症反应失控，通过三大途径，造成四个薄弱环节，继而引起MODS . MODS 概念内涵MODS 的本质:机体炎症反应失控; 经过三大损害途径: 炎症细胞激活和炎症介质异常释放; 组织缺氧和自由基作用; 肠道屏障功能破坏，细菌移居毒素吸收. 造成四个薄弱环节:休克、急性肾衰、ARDS 和胃肠功能障碍. 继而引起MODS . MODS 的病因MODS 的主要病因包括：1 ．重症感染为常见原因，特别是脓毒血症、腹腔脓肿、急性坏死性胰腺炎、肠道功能紊乱、肠源性感染和肺部感染。脓毒症的主要临床表现和实验室指征:①发热或低热;②心输出量增加或全身血管阻力下降;③氧消耗增加;④原因待查的心动过速;⑤原因待查的呼吸急促或呼吸性碱MODS 的病因中毒;⑥白细胞计数改变;⑦CRP 升高;⑧原降钙素增高;⑨原因待查的乳酸酸中毒;⑩原因待查的高血糖;⑾原因待查的呼吸功能障碍;⑿血小板减少或DIC;⒀原因待查的定向障碍或意识错乱;⒁原因待查的的肝功能异常;⒂原因待查的肾功能异常;⒃毛细血管渗出综合征. MODS 的病因2．严重创伤及应激状态严重创伤、意外事故、大手术、大面积烧伤、病理产科等。3 ．休克创伤失血性休克、心源性休克和感染性休克未能及时有效控制，可导致组织灌注不良或缺血再灌注损伤而引起MODS 。MODS 的病因4．中毒有毒动植物中毒，如昆虫螫伤、毒蛇咬伤、毒蘑菇中毒、鱼胆中毒等，均可诱发MODS 。5 ．医源性损害庸医与良医,差之毫厘,失之千里①　在危重病救治时持续吸入高浓度氧，使肺泡表面活性物质破坏，肺血管内皮细胞损伤；　②　将心源性休克误认为感染性休克，不适当的扩容及应用血管活性药物; ③　对过敏性休克缺乏认识; ④　将糖尿病高渗性非酮性昏迷误认为脑水肿处理。MODS 的病因5．医源性损害⑤在应用血液透析和床旁超滤吸附中造成失衡综合征，引起血小板减少和出血；　⑥在抗休克过程中使用大剂量血管收缩药，继而造成组织灌注不良，缺血、缺氧，又因输入大量库存血出现微循环中细小凝集块，凝血因子消耗，微循环障碍等均可引起MODS 。MODS 的病因Tran 等提出死亡危险因素有高龄、慢性疾病基础、营养不良、昏迷、大量输血、使用H2 受体拮抗剂或其他制酸剂等，Hemao 等认为还应包括低血容量休克、脓毒血症、延误抢救时间等。常见诱发高危因素见表。近年来证实老年人的器官功能多处于临界状态，许多不很严重的应激诱因即可导致MODS ，临床上应予注意。诱发MODS 的主要高危险因素 复苏不充分或复苏延迟; 营养不良持续存在感染病灶尤其双重感染肠道缺血性损伤持续存在炎症病灶外科手术意外事故诱发MODS 的主要高危险因素基础脏器功能失常:如肾衰、糖尿病年龄≥55 岁糖皮质激素应用剂量大,时间长嗜酒恶性肿瘤大量反复输血使用抑制胃酸药物创伤严重度评分≥25 高血糖，高血钠，高渗血症，高乳酸血症二、发病机制MODS 及MOF 是一组独立的综合征，其发生发展过程是一个连续、动态、可逆的过程。诱发因素是引起MODS 及MOF 的基本条件，全身炎症反应综合征(System inflammatory response syndrome, SIRS) 是导致MODS 及MOF 的的共同途径，MODS 是其演变过程的早中期阶段，MOF 是其发展的终点。微循环障碍学说微循环衰竭微循环血管扩张，通透性增加使血容量分布异常；微血管内白细胞粘附及晚期弥散性血管内凝血（DIC ）致微血管内广泛微血栓形成，组织供血供氧严重障碍，则是MODS 的最终结局。细胞线粒体功能损害组织氧代谢障碍的另一原因是细胞线粒体功能损害和溶酶体酶活性升高，造成细胞坏死。此时供给高浓度氧不仅不能纠正组织缺氧，反可通过非线粒体氧消耗途径增加氧自由基生成，而使脏器功能恶化。“缺血再灌注损伤”学说当心肺复苏、休克等控制后血流动力学得以改善，但血液对器官产生“再灌注”，随之而来细胞线粒体内呼吸链受损，氧自由基泄漏，中性粒细胞激活后发生呼吸爆发“瀑布样”效应，产生大量氧自由基；此外“再灌注”时将次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用分解为尿酸，在此过程中生成大量氧自由基损害组织细胞“缺血再灌注损伤”学说炎性反应学说　　当机体遭受感染，细胞和毒素及创伤打击刺激机体巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等释放细胞因子和炎性介质如肿瘤坏死因子(TNF) 、白介素(IL-1,2,4,6,8) 、血小板活化因子(PAF) 、花生四烯酸、白三烯、磷脂酶A2 （PLA2 ）、血栓素A2 、β- 内啡呔和血管通透性因子等作用下，机体发生血管内皮细胞炎性反应，通透性增加，凝血与纤溶，心肌抑制，血管张力失控，导致全身内环境紊乱，器官功能障碍。多器官功能障碍综合征与炎症反应的关系多器官功能障碍综合征与炎症反应的关系“肠道细菌移位”学说　　肠道是机体最大细菌和毒素库，由于禁食、制酸剂等不合理应用，肠道菌群失调，屏障功能破坏，动力丧失，有可能成为MODS 患者菌血症来源。临床和实验研究证实：　　①约1/3 菌血症患者死于MODS 而未发现明确感染灶。　　②肠道对缺血再灌注损伤最为敏感易发生功能障碍。　　③应用肠道营养、益生菌微生态制剂保持肠粘膜完整性可降低感染生率，该理论渐被临床重视。肠道菌群失调和肝脏枯否氏细胞清除功能障碍是肠道菌群移位的两个前提条件。“肠道细菌移位”学说创伤肠粘膜屏障功能↓细菌、内毒素吸收↑失血休克肝血供↓Kupffer 功能受抑清除细菌,内毒素↓大量使用广谱抗生素肠道菌群失调G- 及ET 产生↑细菌移位细菌、内毒素血症激活巨噬细胞MSOF 产生TNF 、IL-1↑“两次打击”学说　MODS 的发病机理中Deitch 等提出“二次打击”假说，初步阐明MODS 从原发打击到器官衰竭的病理过程，这是基本符合临床演变规律。为此在MODS 变化过程应注意：　　①过度的炎性反应与免疫功能低下。　　②高动力循环与内脏缺血。　　③持续高代谢与氧利用障碍。　　而肠粘膜屏障功能损害、肠源性感染、脓毒症(Sepsis) 、全身炎症反应综合征（SIRS ）与MODS 之间关系应予重视。“两次打击”学说代偿性抗炎反应学说　1996 年Bone 首先提出代偿性抗炎反应综合征（CARS ）作为SIRS 对立面。SIRS/CARS 一旦失衡导致内环境紊乱MODS 发生。前列腺素E2 （PGE2 ）、糖皮质激素、儿茶酚胺等有利于增加CARS 。对于CARS 占主导地位的MODS ，激素不可能获得积极疗效。因CARS 意义在于限制炎症，保护宿主免受炎症损害。“基因诱导”假说缺血-再灌注和全身炎症反应能促进应激基因的表达，可通过热休克反应、氧化应激反应、紫外线反应等促进创伤、休克、感染、炎症等应激反应，细胞功能受损导致MODS 发生。临床表现和诊断标准　　MODS 的演变常为序贯性变化，多从某一器官开始，随后其它器官发生病变，呈多米诺效应(Domino effect) 。目前国内外尚无统一的MODS 诊断标准，Fry （见表3），APACHE （见表4）等提出各自诊断标准。完善的MODS 诊断标准应该是：诱发因素+SIRS+ 器官功能不全。MODS 的诱发因素为：①严重创伤、大手术后，机体发生过度免疫-炎症反应，并作用在正常器官而导致MOF 的发生和发展；②感染，特别是腹膜炎、肺炎和严重伤口感染，感染性休克；③非感染性炎症，例如肠道黏膜屏障受损后所造成的细菌及